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免疫|JITC：弓形蟲會成為免疫治療的新助力嗎？( 二 )

治療研究人員小鼠細胞腫瘤效果免疫療法細胞因子檢查點改造弓形蟲荷瘤


雖然ΔGRA17注射側腫瘤療效極佳 ， 但遠端未注射腫瘤在一段時間后仍然會繼續生長 ， 其療效只能用“好 ， 但不夠好”來形容 。
荷瘤小鼠接受ΔGRA17治療后 ， 雙側腫瘤內部浸潤免疫細胞增多 ， 免疫檢查點分子配體PD-L1表達均上調 。 既然“冷”腫瘤變“熱”了 ， PD-L1表達也變多了 ， 研究人員又看到了希望——小鼠對于抗PD-L1療法可能有更好地響應 ， ΔGRA17可以與抗PD-L1療法攜手對抗腫瘤 。
于是研究人員在黑色素瘤B16-F10模型中 ， 將 ΔGRA17與抗PD-L1聯合使用 ， 均給予單側瘤內注射 ， 結果表明 ，聯合治療產生了協同效果 ， 注射側和遠端未注射側腫瘤完全緩解 。
研究人員也對已治愈的B16-F10荷瘤小鼠和對照組小鼠接種B16-F10腫瘤細胞 ，在接種后的25天內 ， 已治愈的小鼠對再接種的相同腫瘤表現出了免疫記憶 ， 再接種的腫瘤均未能生長 ， 而在未接受任何治療的對照組小鼠中 ， 腫瘤則持續生長 。

免疫|JITC：弓形蟲會成為免疫治療的新助力嗎？
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ΔGRA17療法改善了aPDL1的治療效果
這就表明 ， ΔGRA17聯合抗PD-L1療法 ， 除了激活全身性的免疫應答 ， 還能誘導長效的抗腫瘤免疫 ， 這更加展示出了聯合療法的優越之處 ， 從空間和時間兩方面均提高了抗腫瘤免疫的效果 。
ΔGRA17與抗PD-L1聯合治療的效果依賴于CD8+ T細胞和NK細胞 ， 如果去除這兩種細胞 ， 則聯合療法的效果會大打折扣 ， 提示先天免疫中的NK細胞和適應性免疫中的CD8+ T細胞 ， 在荷瘤小鼠感染ΔGRA17后不同的階段被激活 ， 這兩種細胞 ， 都有著重要的抗腫瘤作用 。
阻斷NK細胞和CD8+ T細胞可消除聯合療法效果
這項研究表明 ， 瘤內注射突變體弓形蟲ΔGRA17 ， 增加了免疫細胞浸潤 ， 導致腫瘤由“冷”變“熱” ， 還可誘導全身性的抗腫瘤免疫反應 ， 并且協同腫瘤免疫檢查點療法產生更好的療效 。 寄生蟲感染能激發全身性免疫反應 ， 想要更好地殺滅腫瘤 ， 也需要全身性的抗腫瘤免疫應答 ， 這一共同特性或許能為未來的研究提供一種思路 ， 這樣一來 ， 許多“冷”腫瘤的治療瓶頸將有所突破 ， 著實值得期待 。
但是 ， 在臨床前研究中發現 ， 寄生蟲使用的劑量也會影響小鼠存活率[4] ， 如果想要真正應用于治療 ， 還要考慮到癌癥病人免疫功能本身就較為低下 ， 怎樣在發揮療效的同時 ， 最大程度降低對于機體的影響？弓形蟲抗腫瘤從生物學發現到真正走向臨床 ， 還有很長的一段路要走 。

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參考文獻：
【免疫|JITC：弓形蟲會成為免疫治療的新助力嗎？】[4] Paredes-Santos T, Wang Y, Waldman B, Lourido S, Saeij JP. The GRA17 Parasitophorous Vacuole Membrane Permeability Pore Contributes to Bradyzoite Viability. Front Cell Infect Microbiol. 2019;9:321. Published 2019 Sep 12. doi:10.3389/fcimb.2019.00321