1. 首頁 > 健康養生 > >

糖尿病會加速乳腺癌病情發展？Sci Adv 發現其生物力學機制

健康知識養生常識

糖尿病是一種常見的內分泌疾病 ， 其特征是胰島素分泌缺陷和/或胰島素抵抗引發的高血糖癥【1】 。 臨床研究表明 ， 糖尿病會增加肝癌、結腸癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌和直腸癌等多種癌癥的發病風險 ， 有5年以上糖尿病病史的乳腺癌患者死亡率明顯高于非糖尿病患者【2,3】 。
糖尿病會加速乳腺癌病情發展？Sci Adv 發現其生物力學機制
文章圖片
【糖尿病會加速乳腺癌病情發展？Sci Adv 發現其生物力學機制】圖片來源網絡
現有研究發現糖尿病能夠通過升高血液內胰島素濃度、血糖濃度和誘導慢性炎癥等機制影響癌癥進程 ， 但目前為止對糖尿病引起的細胞外基質變化在癌癥進展中的作用尚不清楚 。
近日 ， 來自美國范德堡大學（VanderbiltUniversity）生物醫學工程系的Dr.CynthiaReinhart-King團隊在ScienceAdvances發表題為Diabetichyperglycemiapromotesprimarytumorprogressionthroughglycation-inducedtumorextracellularmatrixstiffening的文章 。
糖尿病會加速乳腺癌病情發展？Sci Adv 發現其生物力學機制
文章圖片
發現高血糖會提高細胞外基質（extracellularmatrix,ECM）糖化(glycation)水平 ， 增加其硬度(matrixstiffness) ， 加快腫瘤細胞增殖 ， 及推動腫瘤細胞的上皮-間質轉化（Epithelial-MesenchymalTransition,EMT） ， 從而促進腫瘤生長 。 相應的 ， 當糖尿病小鼠細胞外基質的糖化或細胞機械轉導(cellmechanotransduction)被抑制后 ， 這些指標降低到非糖尿病小鼠水平 。
為研究高血糖對乳腺腫瘤ECM及腫瘤進程的影響 ， 研究者向患有自發性乳腺腫瘤的MMTV-PyMT小鼠注射streptozotocin(STZ)使其產生高血糖 。 結果發現與非糖尿病小鼠相比 ， 糖尿病小鼠的腫瘤ECM糖化水平明顯升高 ， ECM硬化顯著（膠原蛋白表達量不變 ， 因此可以排除其影響） 。
糖尿病會加速乳腺癌病情發展？Sci Adv 發現其生物力學機制
文章圖片
圖片來源網絡
由于STZ在高濃度時具有致癌性 ， 他們引入對照組對糖尿病小鼠進行胰島素治療 ， 發現可以顯著降低糖尿病小鼠的血糖濃度、腫瘤ECM糖化程度及硬度至非糖尿病組水平 。 與此同時 ， 追蹤小鼠乳腺腫瘤進程發現 ， 與非糖尿病組相比 ， 糖尿病小鼠腫瘤生長及細胞增殖速度更快 ， EMT轉化水平更高 ， 且胰島素治療能夠顯著降低這些指標 。 由此可知糖尿病導致的高血糖能夠顯著提高腫瘤ECM糖化水平和硬度 ， 并加快乳腺癌發展 。
為確定糖化反應在糖尿病加快腫瘤進程中的作用 ， 研究者分別給予糖尿病小鼠兩種不同的糖化反應抑制劑—aminoguanidine(AG)或AGEcross-linkbreaker(ALT711) 。 與僅注射STZ的糖尿病對照小鼠相比 ， 接受抑制劑治療的糖尿病小鼠ECM糖化程度降低 ， 硬度下降 。 對腫瘤進程的追蹤發現 ， 接受AG或ALT711治療的糖尿病小鼠 ， 腫瘤發展和細胞增殖速度均顯著低于僅接受STZ注射的對照組 。
這些結果表明通過AG或ALT711治療抑制ECM糖化可降低糖尿病小鼠的乳腺癌發展速度 。 為了進一步證實糖化反應通過硬化腫瘤ECM和激活細胞機械傳導 ， 從而加快腫瘤進展 ， 向糖尿病小鼠注射FocalAdhesionKinase(FAK)inhibitor ， PF573228 。 研究發現降低FAK磷酸化 ， 抑制細胞機械傳導時 ， 腫瘤ECM的糖化程度和硬度不會受到影響 ， 而糖尿病小鼠腫瘤的發展速度、細胞增殖速度和EMT轉化程度均顯著降低 。 這些結果表明糖尿病導致的高血糖通過促進糖化反應 ， 導致腫瘤細胞外基質硬化 ， 激活細胞力學傳導 ， 從而加快乳腺腫瘤發展進程 。
糖尿病會加速乳腺癌病情發展？Sci Adv 發現其生物力學機制
文章圖片
圖片來源網絡
為了對以上結論進行臨床驗證 ， 他們對糖尿病患者和非糖尿患者乳腺腫瘤細胞外基質進行比較 ， 發現從糖尿病患者體內分離出的早期乳腺腫瘤具有更高的糖化程度和硬度 ， 明顯更多的Ki67陽性細胞以及更高的EMT轉化水平 。 這些數據與在糖尿病小鼠中取得的數據一致 ， 表明糖尿病導致的高血糖介導的糖化反應通過硬化細胞外基質加快乳腺腫瘤發展 。