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從眾星捧月到大廠退貨，明星靶點“SHP2”這一年

健康知識養生常識

身處創新藥研發最前端的大藥廠 ， 往往能最先感受到一個靶點的動向 ， 然后基于自己的理解做出相應的抉擇 。
可以說 ， 在創新藥研發路上 ， 大藥廠們的一舉一動 ， 如同風向標一般存在 。
當然 ， 不同大藥廠之間的選擇不會完全一致 。 這不 ， 在SHP2這一靶點上 ， 百時美施貴寶和賽諾菲兩家藥企 ， 做出了大相徑庭的選擇 。
今年5月 ， 百時美施貴寶選擇以9億美元的總價引入BBP-398 ， 正式宣告加入SHP2爭奪戰；
而12月份 ， 賽諾菲在押注SHP2靶點四年后選擇放手 ， 歸還當年重金買下的RMC-4630 。
一進一退之間 ， 大藥廠們看似矛盾的抉擇背后 ， 體現的是SHP2抑制劑研發過程中的不確定性 。
在更多臨床試驗數據出爐之前 ， SHP2抑制劑的未來究竟會駛向何方 ， 誰也沒有答案 。
/01/從不可成藥靶點 ， 到眾星捧月
SHP2靶點的走紅 ， 經歷了厚積薄發的過程 。
在癌細胞的活動過程中 ， SHP2參與了Jak/STAT ， PI3K/AKT ， RAS/Raf/MAPK和PD-1/PD-L1等多條信號通路的調控 ， 是細胞內致癌信號通路的重要樞紐 。
從眾星捧月到大廠退貨，明星靶點“SHP2”這一年
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癌癥的發生 ， 往往和SHP2所調控的信號通路被過度激活分不開關系 。 理論上來說 ， 如果能夠抑制SHP2的活性 ， 將使得其無法再促進的腫瘤細胞存活和增殖 。
不過 ， 創新藥研發不是紙上談兵 ， 這些作用機制能夠為成藥性指明方向 ， 但也僅僅只是指明方向而已 。
雖然早在1993年 ， SHP2靶點就被發現 ， 但圍繞該靶點的藥物研發 ， 卻一直沒什么進展 。
原因在于 ， SHP2是一種蛋白酪氨酸磷酸酶 。 通常來說 ， 磷酸酶催化域高度保守 ， 催化位點抑制劑普遍缺乏選擇性 ， 使磷酸酶臨床開發大大受限于毒性反應 。
所以很長一段時間內 ， 藥物研發領域的的共識都是磷酸酶不可成藥 ， SHP2也不例外 。
好在 ， 生物技術的不斷發展 ， 使得上述“共識”逐漸被打破 。 作用于蛋白磷酸酶催化域以外潛在位點逐漸被發現 ， 使得靶向磷酸酶的成藥變成一種可能 。
率先有可能敲開SHP2靶點大門的是諾華 。
2016年 ， 諾華在頂級學術期刊《Natrue》上公布了首個SHP2變構抑制SHP099 ， 改變了以往針對蛋白磷酸酶催化域的設計策略 ， 為SHP2靶點的研發指明了方向 。
后來 ， 諾華又在SHP099的基礎上對其進行了結構優化 ， 最終得到了全球進度第一的SHP2抑制劑TNO155 。
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當然 ， 這并不意味著SHP2抑制劑的未來就此打開 。
雖然成藥問題得到了初步解決 ， 但SHP2抑制劑的研發仍然不順利 ， 在臨床試驗中 ， SHP2抑制劑單藥的效果并不理想 。
在2021年ASCO年會上 ， 諾華公布報告了TNO155在成年晚期實體瘤患者中的一期臨床試驗初步結果 。
結果顯示 ， 截至2021年2月8日 ， 在入組的125名患者中 ， 客觀緩解率為0% ， 更是有94%的患者因為疾病進展、不良反應、死亡而停止了治療 。
不過 ， 諾華并沒有因此放棄TNO155 。 因為 ， SHP2是多個信號通路的調控樞紐 ， 理論上來說 ， SHP2抑制劑與多個靶點的聯合用藥都會發揮更好效果 。
在SHP2靶向藥設計之初 ， 聯合用藥就已經成為了諾華考慮的重點 。 因此 ， 諾華的TNO155與MEK抑制劑、ERK抑制劑、EGFR抑制劑以及KRAS-G12C抑制劑都開展了組合療法的臨床試驗 。
總的來說 ， 雖然SHP2抑制劑單藥效果不佳 ， 但聯合療法依然大有可為 ， 這也是其備受追捧的原因 。
/02/賽諾菲退貨 ， 變局開始出現