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Life Meta丨揭示單純性脂肪肝向脂肪性肝炎轉變的分子特征！

健康知識養生常識

非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD) ， 已成為我國重大慢性肝病和代謝性疾病 。 NAFLD包括早期的單純性脂肪肝(Nonalcoholicfattyliver,NAFL)和進展期的脂肪性肝炎(Nonalcoholicsteatohepatitis,NASH) 。 與NAFL相比 ， NASH患者伴有持續性肝臟炎癥和損傷 ， 易進一步發展為肝纖維化 ， 肝硬化甚至肝癌 ， 預后和結局較差 。 然而截至目前 ， NAFL向NASH轉變的分子機制尚未完全闡明 。 此外 ， NASH診斷金標準仍是肝臟穿刺活檢 ， 但患者依從性不高 ， 無創診斷生物標志物有待進一步探索和明確 。
2022年12月2日 ， 上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院 ， 安徽醫科大學第一附屬醫院和溫州醫科大學附屬第一醫院等課題組在LifeMetabolism雜志上發表題為Amulti-omiclandscapeofsteatosis-to-NASHprogression的合作論文 。 利用NAFL和NASH小鼠模型的多組學檢測和臨床樣本的驗證 ， 該研究不僅鑒定出NAFL向NASH轉變的分子特征 ， 同時發現了可用于NASH無創診斷的潛在生物標志物 。
Life Meta丨揭示單純性脂肪肝向脂肪性肝炎轉變的分子特征！
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首先 ， 作者構建了高脂高膽固醇高果糖飲食（Highfatdietcontaininghighcholesterolandhighfructose,HFHC）喂養12周和28周的小鼠（圖1） 。 肝臟病理檢測和基因表達結果顯示 ， HFHC12周小鼠僅表現為肥胖和肝臟脂質沉積 ， 程度與常用的高脂飲食(Highfatdiet,HFD)12周小鼠相似 ， 但并無明顯的肝臟炎癥和損傷；而HFHC28周小鼠呈現出典型的肝臟炎癥和損傷 ， 伴有肝纖維化的發生 。 因此 ， 可將HFHC12周和28周小鼠分別視為NAFL和NASH模型 。 接著 ， 研究者對NAFL和NASH小鼠及同齡正常對照小鼠的肝臟和血漿開展了多組學檢測 ， 包括轉錄組學 ， 蛋白質組學 ， 非編碼RNA和代謝組學等 ， 進而通過交集分析 ， 篩選出NASH特有而NAFL尚未發生改變的基因 ， 蛋白 ， 非編碼RNA和血漿代謝物 ， 提示這些‘特有分子’可能在NAFL向NASH轉變過程中 ， 發揮著重要的調節作用 。
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圖1：本研究總體思路和方案 。
基于轉錄組學檢測 ， 研究者篩選到分泌因子–生長分化因子3（Growthdifferentiationfactor3,GDF3）的差異表達 。 實驗結果表明 ， GDF3的肝臟表達和血漿含量在NAFL小鼠均無明顯改變 ， 而在NASH小鼠顯著升高（圖2） 。 在膽堿缺乏高脂飲食(CD-HFD)、蛋氨酸膽堿缺乏飲食(MCD)引起的NASH模型中 ， 肝臟GDF3也顯著上調（圖2） ， 證實是NASH模型共同的分子特征 。 此外 ， 結合單細胞測序數據庫 ， 研究者們發現GDF3主要富集于肝臟Kupffer細胞和巨噬細胞 ， 提示與肝臟炎癥激活相關 。
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圖2：NASH小鼠肝臟GDF3表達和血漿GDF3含量顯著升高 。
隨后 ， 作者在人群隊列證實 ， 同健康對照和NAFL患者相比 ， NASH患者血漿GDF3含量特異性升高 ， 同肝臟病理程度（NAS評分、脂肪變性、氣球樣變和小葉炎癥等） ， 及谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶等 ， 均呈現很好的正相關性（圖3） 。 通過計算AUROC發現 ， 血漿GDF3含量對NASH患者具有很好的診斷效能(AUROC=0.90) 。 當血漿GDF3閾值切點設定在26.5ng/ml時 ， 診斷NASH的敏感性高達90.7% ， 特異性高達86.4% 。 此外 ， 研究者分析了其他肝臟疾病的基因表達數據庫 ， 結果顯示：酒精性肝病、自身免疫性肝炎、藥物性肝損傷和乙肝病毒感染等患者 ， 肝臟GDF3表達均無明顯改變（圖3） 。 由此提示 ， 肝臟GDF3表達升高可能是NASH患者特有的分子特征 ， 進一步支持其作為NASH診斷指標的可能性 。
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圖3：探索血漿GDF3含量作為NASH的無創診斷指標 。