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腫瘤新藥II期臨床試驗設計樣本量考量

養生常識健康知識

作者：法邁新媒體
01傳統II期單臂臨床試驗設計
傳統II期單臂臨床試驗設計是目前常見的腫瘤新藥臨床試驗設計 。 該方法基于簡單的臨床試驗假設 。 預先設置一個療效界值δ ， 該界值認為是研究藥物具有臨床開發價值的界值 。 如果高于界值 ， 那么開展進一步的臨床試驗研究 ， 若低于該界值 ， 可考慮終止研究藥物的臨床研發 。
研究假設：
無效假設：p≤d 。
備擇假設：p＞d 。 （p為研究藥物的療效指標率）
樣本量基于精確單側二項式檢驗進行計算 。 假設α=0.025 ， 1-β=80% ， d=10% ， 療效為20% ， 脫落率20% ， 計算所需的樣本量 。
采用PASS15.0.1進行樣本量計算 。 參數設置如圖：
腫瘤新藥II期臨床試驗設計樣本量考量
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不考慮脫落率需要86例 ， 若考慮20%脫落率需要108例 。
腫瘤新藥II期臨床試驗設計樣本量考量
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02腫瘤新藥單臂多階段臨床試驗設計
隨著我國新藥臨床試驗與國際接軌 ， 多階段設計逐漸應用于腫瘤新藥研發中 。 在《抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則》中推薦的臨床試驗設計方法 。
單臂多階段臨床試驗設計適用于早期臨床試驗 ， 用于初步評價研究藥物是否達到預先設定的有效標準 ， 以便于決定是否開展進一步的驗證下研究 。 該設計常用于篩選敏感適應癥、有效劑量及用藥方案 。 試驗前預設合理的界值 ， 在試驗過程中 ， 若療效結果未能達到預設的療效標準 ， 那么中止該試驗 ， 否則繼續試驗 。
單臂多階段臨床試驗設計結果變量為二項分布資料 ， 二項分布是指只會產生兩種對立性結果 ， 如陰性或陽性 ， 緩解或未緩解等 。 如腫瘤II期臨床試驗中常選的主要終點療效指標客觀緩解率（ORR） ， 患者經過一定時間的治療 ， 研究者遵照國際上通用的RECIST標準客觀評估患者的治療療效 ， 要么達到客觀緩解 ， 要么未達到 。
2.1.單臂多階段設計常見類型
根據試驗階段數劃分 ， 分為單階段設計、二階段設計、三階段設計 ， 前兩種較常見 。 單階段設計是腫瘤新藥II期臨床試驗中最簡單的類型 。 二階段設計是應用較廣泛的一種設計（無特殊指明 ， 均指Simon二階段設計） 。 兩種設計均需預先設置兩個療效界值δ1和δ2 。 δ1為最大無效界值；δ2為最小有效界值 。
在單階段設計中 ， 當總N例患者均入組且獲得療效結果數據后 ， 若療效指標率≤δ1則終止藥物相應適應癥、給藥劑量或用藥方法的研究；若≥δ2 ， 則繼續開展進一步的臨床試驗研究 ， 如確證性III期臨床試驗 。 它跟傳統設計一樣不在藥物無效的情況下不能及早中止試驗 。
在二階段設計中 ， 患者總人群兩階段入組 ， 第一階段入組n1例患者 ， 觀察n1例患者療效 ， 若療效指標率≤δ1則終止藥物相應適應癥、給藥劑量或用藥方法的研究；若≥δ2 ， 則進行第二階段研究 ， 繼續入組n2例患者 ， 當所有受試者均獲得可評估的療效數據后 ， 若n1+n2例患者療效指標率≤δ1則終止藥物相應適應癥、給藥劑量或用藥方法的研究；若≥δ2 ， 則開展進一步的臨床試驗研究 ， 如確證性III期臨床試驗 。
2.2.樣本量計算
在樣本量計算時 ， 需預先設置兩個療效界值δ1和δ2 。 δ1為最大無效界值；δ2為最小有效界值 。
研究假設：
無效假設：p≤d1 。
備擇假設：p≥d2 。 （p為研究藥物的療效指標率）
假設δ1=0.1 ， δ2=0.25 ， 1-β=80% ， α=0.05 。 采用PASS15.0.1進行樣本量計算 。 參數設置如圖：
腫瘤新藥II期臨床試驗設計樣本量考量
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