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檢查點|雙靶點，鐵死亡，免疫治療強上強！

治療細胞顯示腫瘤團隊死亡抑制劑檢查點通路相關研究劉新建

腫瘤免疫治療在癌癥治療中顯示出巨大的前景 ， 不僅是2013年《科學》雜志評選的年度最重要的科學突破 ， 美國科學家詹姆斯·艾利森和日本科學家本庶佑也因相關研究獲得2018年諾貝爾生理學或醫學獎 。
腫瘤免疫治療主要包括免疫檢查點抑制劑、細胞治療、腫瘤疫苗等 。 遺憾的是 ， 在臨床應用中 ，只有一小部分晚期癌癥患者對免疫檢查點抑制劑單藥治療有反應 。 為了提高免疫治療的有效性和患者反應率 ， 需開發新的治療方案 。
中山大學劉新建教授團隊 開發出一種PI3K/HDAC雙抑制劑（BEBT-908） ， 可以通過誘導鐵死亡有效抑制腫瘤細胞增殖 ， 并增強抗PD-1治療的效果[1] 。
這一研究最近發表于 Cancer Research 上 。
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PI3K和HDAC信號通路是影響人類惡性腫瘤的兩個重要信號通路 ， 也是藥物開發的重要靶點[2-3] 。HDAC抑制劑（HDACi）與PI3K-AKT-mTOR通路抑制劑聯合使用的策略 ， 在臨床前和臨床研究中都顯示出了良好的抗腫瘤作用 ， 藥物聯合使用也克服了單一用藥的耐藥等問題[4-6] 。
基于以上研究劉新建團隊猜測：同時抑制HDAC和PI3K通路可能更有效地抑制腫瘤細胞的生長 ， 并能更好地與免疫檢查點抑制劑發揮協同作用 。
因此 ， 他們合成并優化了一系列PI3K/HDAC雙抑制劑 ， 其中 BEBT-908在明顯抑制PI3Kα激酶的同時 ， 也可顯著抑制HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC10和HDAC11 。
劉新建團隊首先在體外試驗中驗證了這一藥物的作用 。 在人Burkitt淋巴瘤Daudi細胞、非小細胞肺癌H2122細胞、結直腸癌HCT116細胞中 ，BEBT-908的作用顯著高于PI3K抑制劑（GDC-0941）和HDAC抑制劑（SAHA）單獨或聯合使用 。
BEBT-908可以顯著抑制PI3K信號通路下游AKT和4EBP-1的磷酸化 。 此外 ， 在P53野生型或P53突變型腫瘤細胞中 ， BEBT-908都以劑量依賴的方式誘導組蛋白H3、微管蛋白和P53等蛋白的超乙?；?。 激酶譜選擇性試驗顯示 ， BEBT-908脫靶激酶活性較低 。 表明 PI3K/HDAC雙抑制劑BEBT-908是一種特異性強且高效的抗癌藥物 。

檢查點|雙靶點，鐵死亡，免疫治療強上強！
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新型PI3K/HDAC雙抑制劑BEBT-908能有效抑制腫瘤生長
劉新建團隊接著對DMSO、BEBT-908、SAHA+GDC-0941聯合治療后的腫瘤細胞進行了RNA測序 ， 以探索BEBT-908治療后細胞轉錄組的改變 。 他們發現 ， 與DMSO相比 ， 藥物聯用（SAHA+GDC-0941）和BEBT-908干預后基因表達均有明顯改變 。 有趣的是 ， SAHA+GDC-0941處理的細胞與BEBT-908處理的細胞在基因表達上有很大差異 ，BEBT-908處理的細胞顯示出P53信號通路、鐵死亡和谷胱甘肽代謝的顯著富集 。
這一發現讓劉新建團隊 將研究重點聚焦在鐵死亡上 。
鐵死亡是一種有別于凋亡的細胞程序性死亡方式 ， 主要特征為鐵依賴性脂質過氧化物積累 ， 目前的研究已經發現鐵死亡與多種疾病發生發展相關 。 在本研究中 ， 研究人員發現 BEBT-908可以誘導P53第370位點的賴氨酸高度乙?；?， 這一改變可能使癌細胞對鐵死亡敏感 。
為了驗證BEBT-908的腫瘤抑制作用是否與鐵死亡相關 ， 研究者在DMSO、SAHA+GDC-0941、BEBT-908和Erastin處理的細胞中 ， 分別檢測了兩種關鍵的鐵死亡調控因子SLC7A11和GPX4的表達 。 既往研究顯示 ， 抑制SLC7A11或GPX4的表達均可以促進鐵死亡的發生 。
結果表明 ， 在HCT116細胞系中 ， BEBT-908處理顯著抑制了SLC7A11和GPX4的表達 。 此外 ，BEBT-908處理可抑制鐵死亡負調控因子NRF2的表達 。 在BEBT-908處理的HCT116細胞中 ， 鐵代謝相關基因（TRFC ， Keap1和NOXO1）上調 ， 氧化還原谷胱甘肽代謝相關基因（GCLM）下調 ， 細胞中可見脂質活性氧（ROS）和脂質過氧化的產物丙二醛積累 。