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檢查點|雙靶點，鐵死亡，免疫治療強上強！( 二 )

治療細胞顯示腫瘤團隊死亡抑制劑檢查點通路相關研究劉新建


鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1可以減少BEBT-908誘導的細胞死亡 ， 進一步證實 鐵死亡是BEBT-908誘導的細胞死亡的主要方式 。

檢查點|雙靶點，鐵死亡，免疫治療強上強！
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BEBT-908同時抑制PI3K和HDACs可改變整體基因表達 ， 導致細胞鐵死亡
劉新建團隊還探索了BEBT-908在實體瘤模型中的抗腫瘤作用 。他們發現BEBT-908能顯著抑制非小細胞肺癌和結直腸癌的生長 ， 而不會導致小鼠的體重顯著下降 。
值得注意的是 ， 8只接種了MC38細胞的C57BL/6小鼠中 ， 有2只在接受BEBT-908治療后腫瘤完全消退 。 取接種MC38細胞荷瘤小鼠腫瘤標本 ， 免疫組化分析Ki67的表達 ， 表明 BEBT-908可以顯著降低癌細胞增殖水平 。

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BEBT-908通過鐵死亡抑制實體瘤生長
劉新建團隊接下來分析了BEBT-908處理后腫瘤細胞中免疫相關變化 。 基因富集分析顯示 ，BEBT-908處理使IFNγ信號通路上調 ， IFNγ反應相關基因顯著增加 。
既往研究表明 ， 外源性IFNγ刺激可調節MHCI的表達 。 在這個研究中 ， 體內體外實驗均證明 在BEBT-908干預后 ， 腫瘤細胞MHC相關基因表達上調 ， 免疫原性增強 。 在BEBT-908處理后的Daudi、HCT116和MC38細胞培養環境中加入鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1后 ， MHCⅠ上調明顯被抑制 。
以上這些數據表明 PI3K/HDAC雙抑制劑BEBT-908可以誘導腫瘤細胞的鐵死亡 ， 而鐵死亡信號的增加進一步刺激了腫瘤細胞MHCI的表達 。

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BEBT-908誘導的鐵死亡可以激活IFNγ信號通路 ， 并上調MHCI表達
劉新建團隊又通過免疫熒光染色、流式細胞術和qRT-PCR檢測了腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL） 。
在BEBT-908治療的腫瘤中 ， CD8+ CTLs、Granzyme B+ （GZMB+）CTL、IFNγ+ CTL和腫瘤浸潤CD45+白細胞數量明顯增多 。 相比之下 ， CD4+T Th、CD4+Foxp3+Treg和NK細胞均未見明顯增加 。
BEBT-908誘導促炎腫瘤微環境
為了驗證這個假設 ， 劉新建團隊進一步研究了BEBT-908與免疫治療聯合應用的效果 。
研究結果顯示 ，單獨應用BEBT-908可延緩MC38腫瘤細胞的生長 ， 但與抗PD-1抗體聯合使用 ， 其療效顯著增強 ， 部分小鼠接受治療后可長期存活 。 在聯合治療組中 ， 八只小鼠中有五只獲得了完全的治愈 。 腫瘤治愈后 ， 研究者又將致死劑量的野生型腫瘤細胞注射到那些沒有腫瘤的小鼠體內 。 數據顯示 ，聯合治療可使機體產生抗腫瘤免疫記憶 。 這些數據表明 ， PI3K/HDAC雙抑制劑BEBT-908可增強抗PD-1抗體治療的效果 。
BEBT-908與免疫檢查點阻斷治療發揮協同作用
總的來說 ， 劉新建團隊找到了一種PI3K/HDAC雙抑制劑BEBT-908 ， 同時靶向PI3K和HDAC信號通路 ， 可以通過促進細胞鐵死亡 ， 有效地抑制腫瘤生長 ， 還可以增強腫瘤細胞免疫原性 ， 增強免疫檢查點抑制劑效果 。

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【檢查點|雙靶點，鐵死亡，免疫治療強上強！】BEBT-908作用機制模式圖
對于晚期血液系統惡性腫瘤和實體腫瘤患者來說 ， BEBT-908可能是一種有效的藥物 ， 既可以作為單一治療 ， 也可以作為一種強大的免疫刺激劑來加強ICB治療的效果 。

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參考文獻
[1] Fan F, Liu P, Bao R, et al. A Dual PI3K/HDAC Inhibitor Induces Immunogenic Ferroptosis to Potentiate Cancer Immune Checkpoint Therapy [published online ahead of print, 2021 Oct 28]. Cancer Res. 2021;canres.1547.2021. doi:10.1158/0008-5472.CAN-21-1547