鄭勤龍主任：系統梳理兒童淋巴瘤分子檢測的意義與方法( 二 ) _健康小知識

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圖2淋巴瘤分子檢測的臨床應用場景
（1）診斷、分型及了解分子發病機制
部分基因在特定血液系統腫瘤類型中呈高頻變異，這是驅動性因素、具有重要的輔助診斷價值。例如BL中常見MYC重排，毛細胞白血病（HCL）中BRAFV600E/K變異率高達90%以上， ALK融合陽性是ALCL診斷的重要分子標志。 IG/TCR重排檢測對判斷腫瘤細胞克隆性、鑒別B細胞或T細胞來源很有幫助。病理形態學不典型的罕見淋巴瘤，分子檢測往往能發揮獨到的輔助診斷作用。
此外，值得強調的是，在兒童淋巴瘤患者中，診斷階段通過分子檢測分析遺傳易感性不可忽視，對于治療路線的選擇尤為關鍵。分子檢測也是遺傳性疾病診斷的必要手段。病原基因檢測有助于了解病因，例如EBV基因組檢測對淋巴系統疾病、噬血綜合征（HLH）等有重要意義。
（2）預后判斷和分層
腫瘤發生的分子異常和機制很大程度上決定了腫瘤的生物學行為和患者預后。 TP53是目前兒童淋巴瘤中最為明確的預后標志物之一，經過大樣本研究分析驗證， TP53突變在DLBCL、套細胞淋巴瘤（MCL）、BL中均提示預后不良。近期研究表明， ALCL中， STAT3和TP53突變均與預后不良相關。臨床實踐中也觀察到，伴有TP53突變的兒童ALK陽性ALCL患者，對化療和ALK抑制劑均易耐藥，容易發生ALK抑制劑耐藥突變，需在分子檢測指導下及時調整治療策略。
（3）指導靶向藥物應用和治療方案選擇，可預測耐藥
針對特定的基因或信號通路異常，目前可用的靶向藥物越來越豐富，例如ALK陽性ALCL患者可使用ALK抑制劑， PMBL、霍奇金淋巴瘤等伴有JAK/STAT信號通路異常時可使用JAK抑制劑，針對TP53突變可使用BCL-2抑制劑，針對BCR通路異常可使用BTK抑制劑等。藥物代謝基因檢測可指導個體化用藥。
此外，分子檢測還可預測耐藥、檢出耐藥突變，指導治療方案選擇和調整。例如， CD19exon4突變可引起靶向CD19的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療無效；BTKC481S突變、PLCG2R665W突變、PLCG2L845F突變均是伊布替尼的耐藥突變；BCL2Gly101Val突變為維奈托克耐藥突變。
（4）監測微小殘留病（MRD）、指導治療
MRD陽性是預后不良的獨立相關因素。 MRD的監測對于復發風險預測、指導治療方案調整的價值日益被重視，可通過流式細胞（FCM）檢測循環腫瘤細胞（CTCs）、NGS檢測循環游離DNA（cfDNA）、IG/TCR克隆重排檢測等多途徑實現。
充分發揮分子檢測價值
推動淋巴瘤精準診療前行
在鄭勤龍主任領導下，目前高博診斷中心分子實驗室已建立了成熟的血液淋巴組織腫瘤分子檢測技術體系，包括融合基因檢測、基因變異檢測、MRD檢測、移植相關分子檢測、分子微生物學檢測等（圖3）。需要強調的是，有效、足量的組織標本是高效開展分子檢測、獲得理想數據和報告的基本條件。

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圖3高博診斷中心分子檢測項目
綜上，兒童淋巴瘤是一類具有高度遺傳學異質性的惡性腫瘤，臨床和分子亞型眾多，基因變異的特征決定了患者預后，復發后生存率顯著降低。分子檢測為淋巴瘤患者的準確診斷、分型、治療選擇、預后分層、靶向治療決策和基于MRD的疾病監測提供了極具價值的信息。基于NGS的綜合基因檢測已在臨床診斷實驗室中開展。此外，臨床和臨床前研究是開拓新療法的關鍵，需要臨床與診斷學科合力探索、并肩前行！
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