免疫治療發展迅速 ， 重磅研究層出不窮 。 在和惡性腫瘤斗智斗勇的過程中 ， 研究者們逐漸發現部分惡性腫瘤可以通過多種途徑抵抗免疫治療藥物的作用 ， 影響細胞過繼療法的效果 。
由于細胞外基質蛋白的異常產生和交聯 ，腫瘤組織通常比正常組織更硬 ， 但單個腫瘤細胞通常比非惡性腫瘤細胞更軟[1,2] 。 細胞柔軟度是一種生物力學特性 ， 目前研究已經證明 ， 腫瘤細胞的硬度降低與癌細胞的轉化、惡性和轉移有關[3] 。
近日 ， 來自瑞士洛桑聯邦理工學院的唐力教授和Mahmut Selman Sakar教授領銜研究團隊在 Nature Biomedical Engineering 上發表了重要研究成果 。 他們發現 腫瘤細胞膜膽固醇富集 ， 硬度減低 ， 對T細胞介導的細胞毒性產生抵抗；膽固醇耗竭可增加腫瘤細胞硬度 ， 繼而增強T細胞介導的腫瘤細胞殺傷作用[4] 。
該研究 首次提出了物理免疫檢查點的概念 ， 擴展了免疫檢查點的范疇 ， 這一新的發現可用于新一代靶向治療的開發 ， 提高腫瘤免疫治療的有效性 。


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▲ 文章封面
目前研究人員尋找新的免疫檢查點的工作主要在生物化學信號方面 ， 涉及生物力學信號方面的潛在抑制途徑的研究較少 ， 如靶細胞硬度等 。 研究證明 ， 腫瘤細胞硬度的降低是由于細胞骨架網絡和質膜的軟化[5] 。 靶細胞表面的物理特性可能會影響腫瘤細胞與T細胞間的相互作用[6] 。 然而 ，癌癥細胞硬度在逃避免疫監測中的作用仍不明確 。
T細胞可以在免疫突觸上施加力量 ， 增強對靶細胞的細胞毒性[7] 。 當 T細胞接觸到表面硬度較低的基質表面或靶細胞時 ， 細胞骨架力和效應細胞因子的產生大大減少[8,9] 。 受這些研究結果的啟發 ， 研究人員假設腫瘤細胞利用細胞硬度減低作為一個物理免疫檢查點 ， 通過削弱T細胞的機械力來抵抗T細胞介導的細胞毒性 。
研究人員首先通過Filipin III染色和膽固醇含量檢測 ， 證明了 小鼠和人類腫瘤組織及從這些組織中分離出來的腫瘤細胞、小鼠T淋巴瘤細胞系的膽固醇水平顯著增高 。
甲基化-β-環糊精（MeβCD）是一種在臨床中廣泛使用的藥物增溶劑 ， 有報道稱其可以清除膽固醇 。 體內體外實驗證明 ，MeβCD可以降低腫瘤細胞質膜膽固醇富集 ， 但對癌細胞的生存能力和凋亡沒有直接影響 。


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▲ 腫瘤細胞質膜富含膽固醇
為了檢驗膜膽固醇水平是否影響腫瘤細胞的力學特性 ， 研究人員使用多種方法測量細胞硬度后發現 ， 與未處理的細胞相比 ， 添加膽固醇的細胞表面硬度顯著降低、變形性顯著增加 ， 而膽固醇耗竭則可顯著增加細胞表面硬度 。 這些結果表明 ，在質膜上增加膽固醇有助于腫瘤細胞軟化 ， 通過MeβCD干預耗竭膽固醇可以增加腫瘤細胞的硬度 。


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▲ 細胞硬度和膜膽固醇水平之間的關系示意圖
體外實驗證明 ，當添加外源膽固醇時 ， B16F10細胞的存活率較高 ， 表明腫瘤細胞硬度降低可以作為一種物理抑制途徑 ， 影響T細胞介導的殺傷作用 。 體內實驗驗證了這一結果 ， 值得注意的是 ， 單獨服用膽固醇對治療小鼠的腫瘤生長或存活率沒有影響 。


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【免疫|《自然》子刊：癌細胞“以柔克剛”，物理免疫檢查點“橫空出世”！】