▲ 腫瘤細胞表面硬度減低損害T細胞介導的殺傷作用
為了研究了這種物理免疫檢查點是否可以通過增強腫瘤細胞硬度來抑制 。 研究人員制備了ACAT1過表達的B16F10癌細胞（ACAT1 OE B16F10） ， 其膜膽固醇水平比天然B16F10細胞低70% 。 這種細胞硬度更高 ， 對T細胞介導的細胞毒性表現出更高的敏感性 。 體內實驗表明Pmel CD8+ T細胞更好地控制了ACAT1 OE B16F10腫瘤細胞的生長 。 攜帶ACAT1 OE B16F10腫瘤的小鼠也顯示了延長的生存期 。
在這些發現的基礎上 ， 研究人員嘗試開發一種可以增加腫瘤細胞硬度的干預方式 ， 以增強癌癥免疫治療效果 。 MeβCD處理的B16F10細胞 ， 在處理后5小時內可保持較低的膜膽固醇水平 ， 且 經MeβCD預處理硬化的腫瘤細胞對T細胞介導殺傷作用的敏感性顯著增加 。 在動物實驗中發現 ， 在不同腫瘤中 ，聯合MeβCD干預后 ， Pmel CD8+ T細胞過繼治療單用或與IL-15超級激動劑（IL-15SA）聯用的治療效果都得到增強 。
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▲ MeβCd提高腫瘤細胞硬度 ， 增強免疫治療的療效
值得注意的是 ， MeβCD干預沒有引起體重下降、脾腫大、脾臟中CD8+ T細胞浸潤和活化增加等副作用 。 MeβCD單獨作為一種治療方法沒有治療效果 ， 表明 抗原特異性細胞毒T細胞的存在是殺傷硬度增加的靶細胞的必要條件 。
此外 ， 細胞介導的細胞毒性的生化途徑 ， 如Fas蛋白與Fas配體相互作用 ，IFN-γ和TNF-α等效應細胞因子的分泌 ， 以及溶細胞蛋白（如穿孔素和顆粒酶）的顆粒胞吐等 ， 未受腫瘤細胞硬化的影響 。
據報道 ， 富脯氨酸酪氨酸激酶2（Pyk2）的磷酸化與原代T細胞施加的細胞力呈正相關 。 研究人員通過在不同硬度水凝膠進行實驗 ， 證明 Pmel CD8+ T細胞在較硬的表面產生更高的機械應力 ， 與細胞硬度增強的腫瘤細胞共培養時 ， Pmel CD8+ T細胞能誘導更高水平的pPyk2 。 這些結果表明T細胞對硬化的腫瘤細胞施加了更強的細胞力 。
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▲ T細胞力介導對硬化癌細胞的細胞毒性增強
簡單來講 ， 本研究發現細胞硬度減低可作為一種物理免疫檢查點 。 通過消耗腫瘤細胞質膜膽固醇使癌細胞硬度增加 ， 可以抑制這一物理免疫檢查點作用 ， 增強T細胞介導的殺傷作用 ， 提升免疫治療的效果 。
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▲ 腫瘤細胞硬度減低引起物理免疫抑制機制圖
這一發現加深了我們對腫瘤免疫抑制多維機制的理解 ， 為探究新的免疫檢查點 ， 開發新的腫瘤治療方法提供了研究思路 。
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參考文獻
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