從單藥到聯合，SSA治療神經內分泌腫瘤的策略優化與探索 _健康小知識

【從單藥到聯合，SSA治療神經內分泌腫瘤的策略優化與探索】神經內分泌腫瘤（NET）是一類異質性極強的腫瘤，而生長抑素類似物（SSA）基于其抗分泌作用和抑制腫瘤生長作用，已成為NET臨床治療中的常用治療藥物。 PROMID[1]和CLARINET[2]兩項經典的前瞻性Ⅲ期臨床研究奠定了長效奧曲肽和蘭瑞肽在NET中的抗腫瘤增殖地位，成為臨床最常用的兩種SSA 。隨著治療手段的增多，策略優化與聯合探索步履未停。本文分享的兩項研究，其一對比了長效奧曲肽和蘭瑞肽用于胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP-NETs）的生存結局[3]；而另一項則評估了經肝動脈栓塞術（TAE）聯合長效奧曲肽治療低中級神經內分泌腫瘤肝轉移（NETLM）的療效[4] 。現將兩項研究整理如下，以饗讀者。
生長抑素類似物治療晚期胃腸胰神經內分泌腫瘤的比較[3]
該研究是來自美國埃默里大學的一項回顧性研究，旨在比較長效奧曲肽和蘭瑞肽治療GEP-NETs患者的無進展生存（PFS）和總生存（OS）。研究納入了1995年至2019年間在埃默里大學接受SSA的晚期高分化GEP-NET患者。主要終點為PFS ，定義為至疾病進展或死亡的時間。次要終點為OS 。生成Kaplan-Meier曲線，并進行對數秩檢驗比較生存結局。
研究共確定了105例患者。平均年齡為62.1歲；男女比例為51：54 。大多數患者（N=69 ， 65.7%）為白種人。大多數患者為2級（G2）疾病（N=44 ， 41.9%）。主要位置為小腸58例（55.2%）、胰腺27例（25.7%）和其他20例（19.0%）。功能性疾病見于32例患者，均勻分布在兩組中。兩組的治療分布相似， 54例接受長效奧曲肽治療， 51例接受蘭瑞肽治療。
長效奧曲肽組和蘭瑞肽組的中位PFS分別為12個月（95%CI ， 6個月~18個月）vs10.8個月（95%CI ， 6個月~15.6個月），無統計學差異（P=0.2665）。對于G1患者，長效奧曲肽組和蘭瑞肽組的中位PFS分別為8.4個月vs32.4個月，差異無統計學顯著性（P=0.159）。對于G2患者，長效奧曲肽組和蘭瑞肽組的中位PFS具有顯著性統計學差異，分別為12個月vs7.2個月；P=0.0372（圖1）。 KaplanMeier生存曲線比較的對數秩檢驗表明，長效奧曲肽組和蘭瑞肽組的OS無顯著差異， P=0.9885（圖2）。長效奧曲肽組的平均隨訪時間為21.6個月，而蘭瑞肽組為11.3個月。

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圖1.長效奧曲肽組和蘭瑞肽組的PFSKaplan-Meier曲線

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圖2.長效奧曲肽組和蘭瑞肽組的OSKaplan-Meier曲線
在單因素分析中，轉移病灶切除是與PFS改善相關的唯一協變量（HR=0.55；0.31-0.98；P=0.044）；功能性疾病、原發性腫瘤切除、腹膜/腸系膜疾病、性別、診斷時年齡和原發腫瘤位置等其他協變量均與PFS改善無關。而在多變量分析中，協變量均與PFS改善無關。
小結
該回顧性研究首次比較了已獲批用于分化良好的晚期NET的兩種藥物——長效奧曲肽和蘭瑞肽的PFS和OS ，研究顯示針對所有分化良好轉移性GEP-NETs患者，兩藥物無顯著差異。但G2患者的PFS存在顯著差異，接受長效奧曲肽的患者結局更有利。
研究者也分析了長效奧曲肽對G2患者更有利的可能原因：①長效奧曲肽和蘭瑞肽均是合成的環狀八肽，對sstr2和sstr5亞型表現出相對高親和力；GEP-NETs主要表達sstr2和sstr1亞型，相對較少表達sstr5 。既往研究表明[5,6] ，蘭瑞肽與sstr5的結合可能比長效奧曲肽更強效；而評價長效奧曲肽和蘭瑞肽與sstr2結合的研究結果各不相同，一些研究表明前者與sstr2結合更強，而部分研究則相反[5,7] 。研究中觀察到的G2疾病PFS的相對差異可能是由于長效奧曲肽與sstr2亞型的優越結合，但尚未可靠證實。 ②另一個可能的假設是， G2疾病可能比G1更依賴于sstr的1個亞型，因此由于藥物對特異性受體的親和力差異影響了生存率。 ③與蘭瑞肽相比，長效奧曲肽濃度在給藥期間維持在更一致的水平，其波動指數較低。接受長效奧曲肽的患者中，最大血清濃度的患者間變異性程度低于接受蘭瑞肽的患者。這些因素也可能是長效奧曲肽治療G2疾病療效更優的原因。研究提示了針對該類患者開展前瞻性臨床研究比較兩種藥物的重要性。