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五羥色胺（5-HT)屬于中樞神經系統中單胺類神經遞質 ， 廣泛應用于治療肥胖和抑郁癥等疾病中 。 目前研究表明5-HT至少存在14種不同的受體 ， 通過不同的信號通路調控體重、情緒 ， 這種受體復雜性帶來了諸多藥物作用的不確定性 。
第二代抗精神藥物（氯氮平和奧氮平）通過結合不同的5-HT受體改善不同的精神癥狀 ， 但會引起高達60%的患者出現饑餓感和體重增加等不良反應 。
動物實驗表明降低大腦5-HT引起過度攝食 ， 導致肥胖的發生；而促進5-HT含量則抑制進食 。 5-HT的抑制食欲作用主要由下丘腦阿黑皮素原（POMC）神經元上表達的5-HT2C受體（5-HT2CR）介導的 。

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【Nature Medicine：徐勇教授抗精神藥物靶點受體介導肥胖的發生】2022年12月15日美國貝勒醫學院徐勇教授在NatureMedicine雜志上發表文章揭示了嚴重肥胖患者中存在5-HT2C受體突變 ， 這種突變可引起機體不適應行為 。

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圖1:肥胖者出現5-HT2C受體的基因突變
研究人員通過對2548名肥胖者和1117名健康成年人（體重正常)進行外顯子測序發現19名肥胖患者中編碼5-HT2C受體的基因存在13個罕見的突變 ， 這些攜帶突變基因的肥胖患者均有過度飲食、體重增加的病史 。 進一步通過離體實驗發現在這些5-HT2C受體的基因突變體中 ， F327L突變體能夠明顯引起5-HT2C受體功能障礙 ， 定位實驗發現F327L突變體位于內質網上 。

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圖2：F327L突變體小鼠促進小鼠肥胖
進一步通過CRISPR-Cas9技術將5-HT2CR-F327L突變體敲入小鼠（簡稱F327L突變體小鼠）后 ， 即便是在普通飲食后出現過度攝食、體重增加 ， 脂肪脂肪增多 。 在高脂飲食后可加速小鼠肥胖 。 5-HT2CR激動劑可抑制小鼠食欲 ， 但這種抑制作用在F327L突變體小鼠中被減弱 ， 這就表明5-HT2CR-F327L突變體通過促進攝食增加體重 。
免疫熒光實驗發現5-HT2CR激動劑可激活下丘腦POMC神經元 ， 但在F327L突變體小鼠這一激活作用被抑制 ， 電生理實驗也進一步發現F327L突變體小鼠中POMC神經元的放電頻率降低 ， 5-HT2CR激動劑引起的POMC神經元去極化在F327L突變體小鼠中減弱 ， 這就表明F327L突變體小鼠對5-HT2CR激動劑的反應減弱 。
已有研究表明5-HT信號參與威脅引起的防御反應 。 通過闖入者實驗發現 ， F327L突變體小鼠在面對陌生入侵小鼠后 ， 防御行為增強 。 在三箱社交實驗中 ， F327L突變體小鼠與其他小鼠的社交互動行為明顯減少 。 在高架實驗中 ， F327L突變體小鼠進入開放臂的時間增多 ， 表現出抗焦慮狀態 。
本文通過肥胖患者遺傳學數據發現存在編碼5-HT2CR基因存在多個突變 ， 其中F327L突變體影響5-HT2CR功能最為明顯 ， 進一步將F327L突變體敲入小鼠中發現這種突變可引起肥胖和社交行為障礙 。 并進一步揭示了黑素皮質素受體激動劑可能有效治療攜帶HTR2C變體嚴重肥胖患者 。

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