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有望減少復發率！Nature：追蹤結腸癌轉移復發的關鍵細胞群

健康知識養生常識

結腸直腸癌（carcinomaofcolonandrectum）胃腸道中常見的惡性腫瘤 ， 早期癥狀不明顯 ， 隨著癌腫的增大而表現排便習慣改變、便血、腹瀉、腹瀉與便秘交替、局部腹痛等癥狀 ， 晚期則表現貧血、體重減輕等全身癥狀 。 其發病率和病死率在消化系統惡性腫瘤中僅次于胃癌、食管癌和原發性肝癌 。
有望減少復發率！Nature：追蹤結腸癌轉移復發的關鍵細胞群
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約30-40%的接受了原發性腫瘤根治性切除術的結直腸癌（colorectalcancerCRC）患者將在幾年后發生轉移 。 其中轉移的患者中為5%的AJCCI期患者、15%的II期CRC和40%的III期CRC患者 。 探索預防CRC復發的療法仍然迫在眉睫 。 已經有研究表明 ， 用來預測CRC復發的高風險基因是由腫瘤微環境中的細胞表達 ， 如腫瘤相關成纖維細胞（cancer-associatedfibroblastsCAFs） 。
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近日 ， 來自西班牙巴塞羅那科技學院的EduardBatlle團隊在Nature上發表了題為MetastaticrecurrenceincolorectalcancerarisesfromresidualEMP1+cells的文章 。 通過構建類人CRC轉移復發模型以及細胞追蹤系統 ， 作者發現了一群高表達EMP1的細胞群對于CRC原位切除后轉移復發起關鍵作用 。
為了進一步探究復發CRC的細胞來源 ， 作者首先在單細胞水平上分析了預后不良CRC轉錄組特征 。 在分析了大量原發性CRC樣本轉錄組后 ， 作者總共確定了2530個預測疾病復發的基因 。 作者又在兩個獨立的單細胞轉錄組數據中分析這些預后不良基因在腫瘤上皮以及微環境中細胞的表達情況 。 結果與作者之前的發現相一致 ， CAF、內皮細胞以及髓系細胞高表達與預后不良相關的基因 。
在2530個基因中 ， 有99個基因在腫瘤上皮細胞中上調 。 作者在來自其他機構的樣本中也驗證了這99個復發相關基因（也被稱為epithelial-specifichigh-riskgenesetEpiHR）顯示出腫瘤上皮細胞限制性特異性表達 。 分析發現EpiHR基因組和TME高風險基因組是兩個獨立的預后決定因素 。 EpiHR基因組通過腫瘤上皮細胞特異性表達譜來決定腫瘤的復發 。
通過UMAP分析作者將表達有EpiHR基因組的腫瘤細胞稱為高復發性細胞（high-relapsecellsHRCs） 。 對比HRC和非HRC細胞表達差異 ， 作者發現缺氧相關基因、細胞粘附以及細胞外基質、肌動蛋白和調節細胞遷移相關基因顯著在HRC細胞中富集 。 作者還發現HRC細胞并不是LGR5+干細胞樣腫瘤細胞群 。
接下來作者用先前他們開發的Apc,Kras,Tgfbr2andTrp53突變小鼠(AKTP小鼠)的LGR5+腸道干細胞構建了類人轉移型CRC模型 。 該模型需要把AKTP小鼠腫瘤類器官（AKTPmousetumourorganoidsMTOs）打入小鼠盲腸 。
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為了分析轉移細胞的變化 ， 作者將DualeGFP–luciferase-labelledAKTPMTOs細胞注射到盲腸 ， 四到五周后切除原發性CRC ， 檢測肝臟中轉移細胞的變化 。 作者首先確認肝臟中有微轉移、小轉移和大轉移 。 分析發現原位CRC和大轉移的細胞群特征很相似 。 微轉移則富集了大量的高增殖水平的HRC細胞 ， 小轉移中主要包含LGR5+干細胞樣細胞 。 CellRank分析預測HRC細胞是AKPCRC轉移的源頭 。
由于EMP1在HRC中顯示高表達 ， 作者接下來重點關注了EMP1在HRC中的作用 。 作者用caspase-9-tdTomato(iCT)cassette2來追蹤EMP1的表達 。 EMP1編碼緊密連接的一個組成部分 。 緊密連接和橋粒復合物的表達在HRC中上調 ， 可以促進腫瘤細胞成簇循環 ， 賦予更強的轉移能力 。
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追蹤發現EMP1-TOM-high的細胞處于侵襲部位的前沿以及腫瘤出芽部位 。 對比EMP1-TOM-high以及EMP1-TOM-low和LGR5+細胞表明HRC特征基因可以賦予腫瘤細胞遷移能力并傳播到其他器官 ， 在遠處細胞轉移生長后會產生非HRC細胞群 。 為了驗證EMP1+細胞的轉移能力 ， 作者利用誘導型caspase-9來特異性的剔除高表達了EMP1的腫瘤細胞 。