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Nature子刊：揭示一種導致暴飲暴食和肥胖的新型基因突變

健康知識養生常識

血清素（Serotonin） ， 即五羥色胺（5-HT） ， 是大腦中產生的一種化學物質 ， 它是一種神經遞質 ， 將信息從大腦的一個部分傳遞到另一個部分 。 5-HT通過與攜帶其受體的腦細胞結合來傳遞信息 ， 這些腦細胞參與各種功能 ， 包括情緒、食欲和一些社會行為等 。
改變五羥色胺（5-HT）水平的藥物被廣泛用于治療治療肥胖 ， 以及焦慮、抑郁等神經精神疾病 。 然而 ， 由于缺乏受體特異性 ， 5-HT信號通過至少14種不同的受體來調節體重、情緒和行為 ， 因此這些藥物經常產生不良影響 。 例如第二代抗精神病藥物（氯氮平奧氮平等）在減輕精神病癥狀方面非常有效 ， 但會導致高達60%的患者饑餓感增加和體重增加 ， 這成為長期使用這些藥物的主要障礙 。
因此 ， 了解五羥色胺（5-HT）究竟是如何影響人類的食物攝入、體重、情緒和行為 ， 可以為一系列臨床疾病開發更有針對性的療法提供信息 。
2022年12月19日 ， 劍橋大學I.SadafFarooqi團隊與貝勒醫學院徐勇團隊合作 ， 在NatureMedicine期刊發表了題為：Humanloss-of-functionvariantsintheSerotonin2Creceptorassociatedwithobesityandmaladaptivebehavior的研究論文【1】 。
該研究首次發現編碼五羥色胺2C受體（5-HT2CR）的HTR2C基因的缺失突變會導致肥胖和適應不良行為 。 首次揭示了5-HT2CR參與調控人類的食欲、體重和行為 ， 并進一步揭示了背后的機制 。 這項研究對于兒童嚴重肥胖具有重要的診斷和治療意義 。
Nature子刊：揭示一種導致暴飲暴食和肥胖的新型基因突變
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研究團隊通過對2548名嚴重肥胖患者和1117名非肥胖對照組進行外顯子測序 ， 在19名不相關人群（3名男性和16名女性）中發現了編碼五羥色胺2C受體（5-HT2CR）的HTR2C基因的13個罕見基因突變 。 退這些基因突變的進一步鑒定顯示 ， 其中11種突變導致受體的功能喪失 。
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這些攜帶了HTR2C基因功能缺失突變的人有嚴重的嗜食癥 ， 以及某種程度的適應不良行為和情緒不穩定 ， 包括強烈的情緒變化 ， 例如無法控制的笑或哭 ， 或高度易怒或脾氣暴躁 。
研究團隊將攜帶人類HTR2C功能缺失突變基因敲入小鼠基因組 ， 結果顯示 ， 雄性小鼠出現肥胖和減少社交探索行為 ， 而相應的雌性小鼠也表現出類似的問題 ， 但嚴重程度較輕微 。 這證實了研究團隊的猜測 ， 即HTR2C基因的功能缺失突變與肥胖有關 。
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徐勇教授
徐勇教授表示 ， 從診斷的角度來看 ， 這是一個重要發現 ， 建議HTR2C基因應該納入兒童重度肥胖癥的診斷基因組中 。
研究團隊進一步確定了這種基因突變導致肥胖的具體機制 ， 研究團隊發現 ， 五羥色胺2C受體（5-HT2CR）是維持下丘腦促黑皮質激素（POMC）神經元正常放電活動所必需的 ， 而這些神經元放電是抑制暴飲暴食所必需的 。 當5-HT2CR發生功能缺失突變時 ， POMC神經元的放電活動就會受損 ， 就會導致暴飲暴食 ， 從而變得肥胖 。
徐勇教授表示 ， 這項研究證實 ， 5-HT2CR功能缺失突變導致小鼠的社交能力下降 ， 攻擊性增強 ， 在這項研究之前 ， 幾乎沒有證據表明5-HT2CR是維持正常行為和防止攻擊行為所必需的 。
【Nature子刊：揭示一種導致暴飲暴食和肥胖的新型基因突變】該研究還發現 ， 由于5-HT2CR功能缺失突變而導致肥胖的患者 ， 可能受益于Setmelanotide ， 這是一種黑皮質素4受體（MC4R）激動劑 ， 已在歐美獲批臨床使用許可 。
總的來說 ， 該研究證明了5-HT2CR參與了人類食欲、體重和行為的調節 ， 還發現了黑素皮質素受體激動劑可能有效治療攜帶HTR2C基因突變個體的嚴重肥胖 。 研究團隊還建議將HTR2C基因納入兒童重度肥胖的診斷基因組 。