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Nature子刊：鞘脂在衰老肌肉中積累，阻斷其合成可恢復肌肉健康

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Nature子刊：鞘脂在衰老肌肉中積累，阻斷其合成可恢復肌肉健康
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撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
隨著年齡的增長 ， 肌肉質量和力量會逐漸喪失 ， 骨骼肌功能紊亂、質量下降是老年人功能下降和喪失獨立性的最重要原因之一 。 與年齡相關的肌肉功能障礙和肌肉減少癥是老年人身體殘疾的主要原因 ， 但目前缺乏可行的治療策略 。
2022年12月16日 ， 瑞士洛桑聯邦理工學院的研究人員在Nature子刊NatureAging上發表了題為：Sphingolipidsaccumulateinagedmuscle,andtheirreductioncounteractssarcopenia的研究論文 。
該研究發現 ， 鞘脂（Sphingolipids）隨著衰老在小鼠骨骼肌中積累 ， 抑制鞘脂合成可以防止與年齡相關的肌肉質量下降 ， 同時增強力量和運動能力 。 在鞘脂代謝通路中 ， 二氫神經酰胺的積累是干擾肌原纖維穩態的罪魁禍首 。
該研究還進一步驗證了鞘脂合成在人類衰老中的相關性 ， 其中SPTLC1基因和DEGS1基因的表達減少分別與老年人健康的改善和降低有關 。
【Nature子刊：鞘脂在衰老肌肉中積累，阻斷其合成可恢復肌肉健康】這些發現確定了鞘脂合成抑制是治療年齡相關肌肉減少癥的一個有吸引力的治療策略 。
Nature子刊：鞘脂在衰老肌肉中積累，阻斷其合成可恢復肌肉健康
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神經酰胺（Ceramide）是鞘脂代謝的核心成分 ， 該研究發現 ， 當小鼠衰老時 ， 它們的肌肉重充滿了神經酰胺 ， 接下來研究團隊想驗證減少神經酰胺是否能防止與年齡相關的肌肉功能下降 。 他們用神經酰胺阻斷劑（例如myriocin、Takeda-2）治療老年小鼠 ， 或使用腺相關病毒（AAV）載體阻斷肌肉中神經酰胺的合成 。 結果顯示 ， 阻斷神經酰胺能夠防止衰老過程中的肌肉質量的損失 ， 讓小鼠更強壯 ， 讓它們能夠跑得更遠 ， 同時提高了它們的運動協調性 。
為了更深入地研究這種影響 ， 研究團隊使用RNA測序的技術測量了肌肉中所有已知的基因轉錄產物 ， 結果顯示 ， 阻斷神經酰胺的產生能夠激活肌肉干細胞 ， 使肌肉生成更多的蛋白質 ， 并將纖維類型轉向快速收縮糖酵解 ， 從而在老年小鼠中產生更大更強壯的肌肉 。
最后 ， 研究團隊研究了減少肌肉中的神經酰胺是否也對人類有益 。 他們發現 ， 因為基因突變（SPTLC1基因表達水平降低）導致肌肉中鞘脂合成減少的人肌肉更強壯 ， 擁有更好的健康衰老 。
總的來說 ， 該研究發現 ， 在衰老過程中神經酰胺在骨骼肌中積累 ， 而從藥物學或遺傳學水平阻斷神經酰胺合成能夠抵消衰老小鼠肌肉質量和功能的年齡相關損失 。 該研究還進一步證明了神經酰胺合成與人類衰老的相關性 ， 在人類中 ， SPTLC1基因表達水平降低的突變與老年人肌肉質量改善有關 ， 而DEGS1基因表達水平降低的突變與老年人肌肉質量下降有關 。
這些研究結果表明 ， 抑制鞘脂合成是一種治療老年肌肉減少癥的新策略 ， 鑒于神經酰胺的多種細胞功能和參與多種疾病 ， 僅針對一種生物途徑治療多種疾病是對抗與年齡相關的多種疾病的一種有吸引力的治療策略 。
該論文的通訊作者JohanAuwerx表示 ， 這些發現非常重要 ， 為我們開發可以在人體中測試的鞘脂合成抑制劑提供了強大的動力 。 據悉 ， 研究團隊正著手與制藥業合作開發 。
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