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腫瘤|《自然》：“加熱”惡性胸腔積液，輔助免疫治療！

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【腫瘤|《自然》：“加熱”惡性胸腔積液，輔助免疫治療！】惡性胸腔積液（MPE）是晚期腫瘤的常見表現之一 ， 以非小細胞肺癌（NSCLC ， 36%）、乳腺癌（26%）和淋巴瘤（13%）最為常見[1] 。 MPE會引起患者咳嗽、胸痛、呼吸困難和乏力等癥狀 ， 嚴重影響患者的生活質量和預后 ， 有研究表明 ，MPE患者的中位生存期僅為5個月[2] 。
MPE的傳統治療方法主要以緩解呼吸困難癥狀為主 ， 如胸腔穿刺引流、胸膜固定 ， 但療效欠佳 ， 且不良反應多、復發率較高 。
隨著免疫時代的到來 ， 專家們根據免疫微環境中CD3和CD8淋巴細胞的浸潤程度 ， 將腫瘤分為“熱”腫瘤（高度浸潤）和“冷”腫瘤（非浸潤性） ， “熱”腫瘤對免疫治療的反應性更好 ， 將“冷”腫瘤變熱成為腫瘤免疫治療的新突破口[3] 。MPE的腫瘤微環境中含有大量促瘤髓系免疫細胞和免疫抑制細胞因子 ， 具有較強的免疫抑制作用 ， 屬于“冷”腫瘤[1] 。
MPE的免疫治療除了PD-1/PD-L1抑制劑[4] ， 科學家還嘗試通過胸腔內注射免疫刺激物 （如細菌抗原、促炎細胞因子、溶瘤病毒或腺病毒細胞因子基因）來增強MPE的抗腫瘤免疫[5, 6] 。 但這些方法要么不能很好地增強免疫 ， 要么引起嚴重的不良反應 。 因此 ，尋求一種能有效地將“冷”腫瘤變熱的新胸腔內治療方法 ， 對于改善MPE的免疫治療至關重要 。
為此 ， 來自 美國維克森林醫學院的Dawen Zhao教授團隊開發了一種新的胸腔內治療方法 ， 這項研究成果近期發表在 Nature Nanotechnology 雜志上[7] 。
他們合成了一種 含環二核苷酸（CDN）的脂質體納米顆粒（LNP-CDN） ， 胸腔內注射LNP-CDN能夠改善腫瘤的“冷”免疫 ， 提高腫瘤免疫治療的療效 。

腫瘤|《自然》：“加熱”惡性胸腔積液，輔助免疫治療！
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▲ 論文首頁截圖
我們都知道 ， 干擾素基因刺激因子（STING）通路在抗腫瘤免疫中起著重要作用 ， 而CDN能夠連接STING ， 并激活STING途徑和I型干擾素（IFN）的產生 ， 發揮抗腫瘤免疫作用 。 基于此 ，有研究發現腫瘤內注射CDN可以增強實體腫瘤的抗腫瘤免疫效果 ， 但還沒有研究探索胸腔內注射CDN的作用 。
科學家們注意到在MPE中使用CDN存在的一個問題： 游離CDN不穩定 ， 易被外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶（ENPP1）降解 ， 不巧的是 ，MPE中的ENPP1水平很高 。 這使得胸腔內注射游離CDN受到了限制 。
為了解決這一問題 ， Zhao教授團隊合成了一種 LNP-CDN ， 這種納米顆粒能保護CDN不被MPE的酶降解 ， 使其在MPE中表現出良好的藥代動力學特征 ， 并可以 選擇性靶向胸腔內的巨噬細胞和樹突狀細胞 。

腫瘤|《自然》：“加熱”惡性胸腔積液，輔助免疫治療！
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Zhao教授團隊通過建立Lewis肺癌小鼠的MPE模型 ， 向小鼠的胸腔內注射被DiR標記的LNP-CDN后 ， 發現 LNP-CDN主要停留在胸部 ， 持續至少48小時 ， 血液和其他主要器官也有少量的LNP-CDN 。 然后收集MPE中的免疫細胞 ， 他們發現 LNP-CDN能夠靶向MPE中的CD11c+巨噬細胞和樹突狀細胞 。 不僅如此 ，LNP-CDN還可以增強腫瘤引流淋巴結中的細胞毒性T細胞交叉活化 。
為了了解胸腔內注射LNP-CDN對MPE中免疫細胞和免疫反應的影響 ， Zhao教授團隊進行了單細胞RNA測序、流式細胞術和ELISA 。 他們發現注射48小時后 ， MPE中出現20個不同的細胞簇 ， 包括腫瘤細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞、NK細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞和B細胞等各種免疫細胞 。
其中巨噬細胞最多 ， 可分為6個亞群 ，LNP-CDN可以誘導巨噬細胞復極化和分型 ， 使M2向M1轉化 。 此外 ， 他們還發現 LNP-CDN和PD-L1抑制劑聯合胸腔內注射可以進一步增加M2向M1的轉化 。