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今日兩篇《自然》：全新基因魔剪來了！

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▎藥明康德內容團隊編輯
今日 ， 頂尖學術期刊《自然》同時上線兩篇論文 ， 詳細介紹了一款全新的CRISPR系統：CRISPR-Cas12a2 。 兩篇論文的共同通訊作者、猶他州立大學的RyanN.Jackson教授指出 ， 此次新發現的核酸酶Cas12a2非常特殊 ， 不僅與已知的Cas12a不同 ， “我們看到的結構和功能與迄今在其他CRISPR系統中看到的都不一樣” 。
作為細菌防御病毒感染的“免疫系統” ， CRISPR-Cas系統能識別并精準切割特定核苷酸序列 ， 以便抵擋外來基因 。 但研究人員發現 ， Cas12a2發揮的防御機制與此不同 。 識別出目標RNA（來自潛在危險病毒的特定序列）后 ， 激活的核酸酶不僅會將其裂解 ， Cas12a2還會破壞細胞內其他RNA和DNA ， 讓細胞生長停滯 。
從細菌防御感染的角度來說 ， 這種“自我了斷”的方式可以限制病毒感染進一步擴散 。 論文第一作者OlegDmytrenko博士指出 ， 盡管這種中止感染的防御策略不是第一次在細菌中發現 ， 但細菌使用一種核酸酶就可以識別入侵者并降解細胞的DNA和RNA ， 是首次發現 。
今日兩篇《自然》：全新基因魔剪來了！
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▲Cas12a2在細菌中的防御機制示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
兩篇研究論文還對Cas12a2的結構和工作機制進行了拆解 。 研究人員利用高分辨率的低溫冷凍電鏡（cryo-EM）技術 ， 捕獲了Cas12a2與核酸分子結合時的復合物結構 。 可以看到 ， Cas12a2就像一把多用途“基因魔剪” ， 在RNA引導下 ， 有序切開單鏈RNA、單鏈DNA和雙鏈DNA 。
他們發現 ， Cas12a2先是在PFS序列的激活下識別與引導RNA互補的目標RNA ， 在與目標RNA結合后會發生顯著的構象變化 ， 就像打開一把彈簧刀一樣打開一個活性部位 ， 無差別切割遺傳物質 。
今日兩篇《自然》：全新基因魔剪來了！
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▲Cas12a2核酸酶作用示意圖（圖片來源：參考資料[2]）
Jackson教授描述說：“令人難以置信的是 ， 核酸酶Cas12a2將通常筆直的雙螺旋DNA分子彎折90度 ， 迫使DNA骨架進入酶的活性部位 ， 在那里被切斷 。 ”
研究人員還發現了一種改造Cas12a2的方法 ， 通過單一突變使這種核酸酶識別其RNA目標后只降解單鏈DNA 。 這些細節為后續的技術應用打下基礎 。
今日兩篇《自然》：全新基因魔剪來了！
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▲Cas12a2蛋白解開DNA雙螺旋 ， 以便能夠切割單鏈DNA（藍色和綠色）（圖片來源：參考資料[4]；Credit:JackBravo/UniversityofTexasatAustin）
多功能基因組編輯系統CRISPR-Cas的問世 ， 掀起了一場生物技術革命 。 科學家們巧妙地將大自然在細菌中開發的免疫策略應用在了科學研究和醫療研發方面 。 例如 ， 快速診斷病毒就是CRISPR-Cas系統近年來的一個成功應用 。 研究人員相信 ， 此次新發現的Cas12a2將為診斷工具箱再添一項潛在的有力工具 ， 用于開發高靈敏診斷測試 ， 以檢測各種新的病原體 ， 如新冠病毒、流感病毒、埃博拉和寨卡病毒等 。
此外 ， 研究人員在討論中指出 ， 如果可以利用Cas12a2在基因水平上識別、瞄準和摧毀細胞的能力 ， 有望在治療上開發重要的應用 。
參考資料：
【今日兩篇《自然》：全新基因魔剪來了！】[3]USUbiochemistsdescribestructureandfunctionofnewlydiscoveredCRISPRimmunesystem.RetrievedJan.5,2023fromhttps://www.eurekalert.org/news-releases/975432
[4]HowaCRISPRproteinmightyieldnewtestsformanyviruses.RetrievedJan.5,2023fromhttps://www.eurekalert.org/news-releases/975528