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Neuron：中山大學唐亞梅團隊揭示小膠質細胞驅動T細胞浸潤介導放療引起的腦損傷

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Neuron：中山大學唐亞梅團隊揭示小膠質細胞驅動T細胞浸潤介導放療引起的腦損傷
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輻射引起的腦損傷(RIBI)是頭頸癌患者接受顱腦放射治療的最為常見的并發癥 。 輻射暴露可引起頭痛和嗜睡等急性不良反應 ， 也會導致遲發性腦損傷 ， 其特征是在3-5年內發生腦壞死和認知障礙 ， 最終可漸漸發展成為無法控制的腦疝 ， 引起死亡 。
T細胞的損傷作用已在自身免疫性疾病和衰老中被發現 。 由膠質細胞活化和隨后的神經炎癥介導的先天免疫反應可能參與RIBI的發生 。
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2022年1月4日中山大學孫逸仙紀念醫院唐亞梅教授研究團隊揭示了在放射性腦損傷中小膠質細胞通過趨化因子CCL2/CCL8驅動外周CD8陽性細胞浸潤到大腦組織中 。
研究人員對2名RIBI患者的腦組織發現T淋巴細胞（CD8陽性）、小膠質細胞、單核-吞噬細胞數量增多 ， 而少突膠質細胞、少突膠質細胞前體細胞、內皮細胞的數量明顯減少 。 單細胞測序實驗發現RIBI患者的腦組織CD8陽性T淋巴細胞編碼穿孔蛋白的基因PRF1和顆粒酶A的基因GZMA表達升高 。 此外 ， 免疫熒光實驗發現患者腦組織中存在明顯的神經元死亡 ， CD8陽性T淋巴細胞靠近這些凋亡的神經元 。
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圖1:清除CD8陽性T淋巴細胞可緩解RIBI模型小鼠癥狀
在γ放射線引起的RIBI動物模型中也能明顯明顯觀察到CD8陽性T淋巴細胞的浸潤 。 在減少CD8陽性T淋巴細胞后可明顯緩解RIBI模型小鼠中的神經丟失 。
進一步通過配體-受體相互作用發現小膠質細胞和CD8陽性T淋巴細胞的相互作用最為緊密 。 空間位置上小膠質細胞也靠近CD8陽性T淋巴細胞 。 單細胞測序技術發現表達趨化因子CCL2,CCL8,CCL3,CCL4的促炎癥小膠質細胞數量增多 ， 其中CCL2,CCL8在RIBI患者的腦組織表達升高 。 CD8陽性T淋巴細胞表達受體CCR2 ， CCR5 。
離體細胞實驗發現激活的CD8陽性T淋巴細胞遷移至暴露在放射線后的小膠質細胞周圍 ， 在抑制CCL2-CCR2或CCL8-CCR5信號通路可明顯抑制這種遷移 。 通過基因工具小鼠特異性敲除小膠質細胞Ccl2或CCL8后能夠明顯減緩γ射線引起的大腦損傷 ， 并能減弱CD8陽性T淋巴細胞的浸潤 。 在中和抗體抑制CCR2和CCR5活性后也能明顯減緩γ射線引起的神經元凋亡 ， 減弱T淋巴細胞的浸潤 。
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圖2：小膠質細胞來源CCL2和CCL8調控CD8陽性T淋巴細胞浸潤
在5例腦卒中患者手術切除組織中發現CD3和CD8陽性T淋巴細胞浸潤到缺血組織中 ， 這些浸潤的T細胞Ccr2和Ccr5 。 在腦卒中動物模型中也能觀察到類似的T細胞浸潤 ， 并且小膠質細胞共表達CCL2、CCL8 ， 抑制CCL2和CCL8活性后可減少T細胞的浸潤 ， 大腦損傷體積減小 。 這些結果表明小膠質細胞來源CCL2和CCL8信號調控CD8陽性T淋巴細胞浸潤到腦卒中損傷組織 。
本文通過臨床組織樣本發現放射性治療引起的腦組織中出現炎癥性T細胞浸潤 ， 這種浸潤可引起神經元死亡 。 進一步通過單細胞測序發現小膠質細胞分泌的CCL2和CCL8和T細胞上表達的Ccr2和Ccr5存在強烈的相互作用 ， 在抑制上述趨化因子信號后可緩解神經元死亡 。
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【參考文獻】
Shietal.,Microgliadrivetransientinsult-inducedbraininjurybychemotacticrecruitmentofCD8+Tlymphocytes,Neuron(2022),
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.12.009
【Neuron：中山大學唐亞梅團隊揭示小膠質細胞驅動T細胞浸潤介導放療引起的腦損傷】文章中圖片均來自于參考文獻