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e藥房 | 腫瘤細胞

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繼化療、靶向和免疫時代之后，以細胞毒性藥物和靶向單抗偶聯成藥的ADC型藥物以卓越的成績打開了腫瘤的第四階梯藥物治療時代。目前ADC藥物已成為國內外腫瘤治療不可忽視的一類新藥。

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ADC藥物的誕生
如今抗腫瘤的治療過程中，人們已發現許多化療藥物對腫瘤細胞具有殺傷作用，但遺憾的是，化療藥物不僅能夠殺傷腫瘤細胞，同時也會無差別地攻擊人體正常細胞。那有沒有什么辦法能夠最大化地攻擊腫瘤細胞的同時盡量對正常細胞不造成傷害？在這樣的思路指引下，一類新的抗腫瘤藥物誕生了—抗體藥物偶聯物。

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ADC藥物的作用機制
抗體藥物偶聯物（antibody drug conjugate，ADC）的設計理念由來已久，早在1913年，化療之父、諾貝爾獎得主Paul Ehrlich教授首次提出“魔力子彈（magic bullet）”的概念，即將細胞毒性藥物安裝在特異性單克隆抗體上，實現定向殺傷腫瘤細胞。目前已經上市的ADC藥物就是依據該理論，通過將細胞毒性藥物連接到單克隆抗體，使單克隆抗體作為載體將小分子細胞毒性藥物以靶向方式高效地運輸至目標腫瘤細胞中。
ADC藥物通常包含下述三個關鍵組成部分：抗體、連接子與小分子細胞毒性藥物。ADC藥物進入血液后，其抗體成分可以識別靶點并結合到高度表達細胞表面抗原的腫瘤細胞上，當ADC—抗原復合物通過內吞作用進入腫瘤細胞后，該復合物在溶酶體的降解作用下，細胞毒性載荷（藥物）會被釋放出來，破壞DNA或組織腫瘤細胞分裂，起到殺死腫瘤細胞的作用。

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ADC藥物的臨床使用
第一代ADC藥物是1958年嘗試利用抗鼠白細胞免疫球蛋白與甲氨蝶呤偶聯用于治療白血病。Mylotarg是首款上市的ADC藥物，于2000年獲FDA批準上市，用于急性髓性白血病的治療，但因Mylotarg產生嚴重的致命性肝損傷且沒有明顯的生存效益而退市。第一代ADC藥物的缺點為：抗體為鼠源抗體；Linker不可裂解；細胞毒素不足；位點低表達。
第二代ADC藥物開發起點是恩美曲妥珠單抗，它是首次獲批的靶向乳腺癌的ADC藥物。血液腫瘤領域最成功的ADC藥物是本妥昔單抗，它主要針對經典霍奇金淋巴瘤和間變性大細胞淋巴瘤。第二代ADC藥物的優點為：靶抗原開發多樣化；人源化抗體；可裂解連接子技術。缺點為：載藥率過低或過高；治療窗口狹窄；有效性低。
第三代ADC藥物典型代表是恩諾單抗，它是第2個靶向實體瘤的ADC藥物，適用于PD-1/PD-L1抗體治療無效患者。第三代ADC藥物的優點為：小分子-單抗定點偶聯技術；開發雙特異性抗體；真核RNA剪接抑制劑增強特異性。缺點為：偶聯技術難以重現；微管蛋白抑制劑不敏感。
目前，全球共14款ADC藥物獲批上市（12款FDA批準、1款中國批準、1款日本批準）。2021年，FDA相繼批準了Zynlonta和Tivdak的上市申請，前者是一款CD19 ADC藥物，后者為一款TF ADC藥物。
結語
ADC藥物在乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、肺癌及血液腫瘤等領域已展示出優異的臨床療效，相信隨著藥物研發人員對ADC藥物認知的不斷深入，ADC的分子結構設計將更加合理，體內穩定性將持續改善，從而降低毒副作用、提高藥效活性、擴大治療窗，為腫瘤患者帶來新的希望。
【 e藥房 | 腫瘤細胞】 參考文獻：
1.Adams E.,Wildiers H.,Neven P.,Punie K.. Sacituzumab govitecan and trastuzumab deruxtecan: two new antibody–drug conjugates in the breast cancer treatment landscape[J]. ESMO Open,2021,6(4).