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PROTAC再添新的臨床證據，ER+晚期乳腺癌前景可期

健康知識養生常識

乳腺癌是全球發病率最高的惡性腫瘤 ， 其中雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌約占所有乳腺癌的75% ， 該類腫瘤對雌激素受體（ER）信號通路呈依賴性 ， 主要治療策略為抑制ER信號通路[1] 。 當前已經有諸如他莫昔芬、氟維司群等抑制ER通路的藥物應用于臨床 ， 雖然療效已取得較大突破 ， 但耐藥問題一直亟待解決 。 近年來 ， 隨著生物技術的發展 ， 蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）技術在乳腺癌治療中展現出無限的治療潛力 ， 成為新藥研發重點 。 在剛剛結束的SABCS大會上 ， ARV-471的II期臨床試驗結果重磅發布 ， 亮眼的數據更加堅定了PROTAC藥物在乳腺癌領域的研發腳步 。
砥礪前行二十載 ， PROTAC迎來高速發展時代
蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)是一種異雙功能的小分子或多肽化合物 ， 通過“化學連接子”將靶蛋白結合配體和泛素一蛋白酶體系統（UPS）中標注底物蛋白的E3泛素連接酶配體連接起來 ， 從而形成“靶蛋白-PROTAC-E3泛素連接酶”三元復合物 ， 繼而給靶蛋白標記上泛素標簽 ， 最終利用UPS降解目標蛋白[2] 。
PROTAC再添新的臨床證據，ER+晚期乳腺癌前景可期
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圖1PROTAC靶向蛋白降解機制 。 POI ， 目標蛋白；E3complex ， E3泛素連接酶復合體
PROTAC的概念最早是在2001年由Crews等人提出 ， 但由于缺乏高親和性、特異性的E3小分子配體 ， 設計合成的PROTACs分子都是多肽類化合物 ， 難以穿透細胞膜 ， 降解靶蛋白的效果不佳等原因 ， PROTAC技術發展一直未取得突破性進展 。 直到2019年 ， PROTAC藥物方才進入臨床試驗階段——ARV-110和ARV-471相繼開展I期臨床試驗 。 隨后 ， 2020年 ， ARV-110和ARV-471初步陽性數據發布 ， 才使得PROTAC的臨床概念得以驗證 。 自此 ， PROTAC進入臨床轉化時代 ， 截至2021年底 ， 至少有15種PROTAC小分子進入臨床 ， 其中包括異型雙功能PROTAC和分子膠 ， 預計還會有更多藥物進入臨床[3] 。
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圖2PROTAC發展歷程
ARV-471：循證證據不斷更新 ， 開啟ER+乳腺癌后線治療新征程
ARV-471是一款口服、靶向降解ER的PROTAC蛋白降解劑 ， 可誘導野生型和突變型ER降解 。 在內分泌敏感和耐藥異種移植模型中 ， ARV-471表現出較氟維司群更優異的ER降解和抗腫瘤活性[4] 。
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圖3ARV-471結構[3]
I期臨床試驗結果顯示[5] ， 在既往接受內分泌治療和CDK4/6抑制劑治療的ER+/HER2-局晚期或轉移性乳腺癌中 ， ARV-471單藥治療（劑量范圍30-700mg/d）安全性可控 ， 臨床獲益率（CBR）可達40%（95%CI：26-56） 。 ER降解高達89% ， 不同劑量水平的ER降解中位數和平均數分別為67%和64% 。
而在剛剛結束的2022SABCS大會上 ， ARV-471公布了VERITACII期臨床試驗數據[6,7] 。 截至2022年6月6日 ， 該研究共納入71例接受ARV-471治療的ER+/HER2-局晚期或轉移性乳腺癌患者 ， 入組患者既往均接受≥1線內分泌治療≥6個月 ， ≥1種CDK4/6抑制劑 ， ≤1種化療治療 。 隨機接受ARV-471 ， 200mg ， QD（n=35）或500mg ， QD（n=36）治療 。 主要終點為≥24周CBR 。
在所有接受治療的患者中 ， 97.2%為女性 ， 中位年齡為60歲 。 66.2%的患者ECOGPS0分 ， 32.4%的患者ECOGPS1分 ， 54.9%的患者合并內臟轉移 ， 57.7%的患者為ESR1突變型 。 中位既往治療線數為4（范圍：1-10） ， 其中 ， 100%的患者既往接受CDK4/6抑制劑治療 ， 90.1%的患者既往接受AI治療 ， 78.9%的患者既往接受氟維司群治療 ， 73.2%的患者既往接受化療治療 。
在35例可評估療效的200mg組患者中 ， CBR為37.1%(95%CI:21–55) ， 36例可評估療效的500mg組患者中 ， CBR為38.9%(95%CI:23–57) 。 此外 ， 研究者還發現 ， ESR1突變乳腺癌患者的CBR更高 。 在ESR1突變型乳腺癌患者中 ， 200mg組（n=19）CBR為47.4%(95%CI:24–71) ， 500mg組（n=22）54.5%(95%CI:32–76) 。 進一步驗證了ARV-471單藥治療ER+/HER2-局晚期或轉移性乳腺癌的良好抗腫瘤活性 ， 尤其是ESR1突變患者療效更高 ， 未來有助于克服內分泌治療耐藥問題 。