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對于高血壓的降壓藥物治療來說 ， 其用藥的一個基本原則之一 ， 就是降壓藥物的聯合使用 ， 通過使用不同作用機理的降壓藥 ， 能夠有助于協同發揮降壓作用 ， 起到1+1＞2的降壓效果 ， 對于提高血壓達標率 ， 加強心腦腎等靶向器官保護方面 ， 都能夠有更大的獲益 。
對于降壓藥的聯合使用 ， 目前兩種降壓藥聯合使用的情況比較多 ， 例如地平類藥物+沙坦類藥物 ， 地平類藥物+普利類藥物 ， 普利或沙坦類藥物+利尿劑等 ， 都是降壓藥的經典聯合用藥 ， 目前市面上也有一些單片復方制劑 ， 例如纈沙坦氨氯地平片 ， 纈沙坦氫氯噻嗪片 ， 比索洛爾氨氯地平片等 ， 這些藥物服用更加便捷 ， 大大提高了用藥的依從性 。
但聯用兩種降壓藥就夠了嗎？實際上 ， 對于降壓藥的聯合應用 ， 近年來的一些研究表明 ， 通過使用超低劑量的“四聯用藥” ， 能夠起到比單獨用藥或二聯用藥更強的降壓效果 ， 血壓達標率也要更高 。 今天的這篇科普文章 ， 就來和大家分享一項近年來的幾項相關研究 。
柳葉刀：超低劑量四重組合降壓藥 ， 臨床對照試驗結果該研究是一項多中心、雙盲、對照隨機的3期臨床研究 ， 該研究的受試對象是未經治療或接受單一療法血壓仍然升高的成年高血壓患者 ， 這些參與者被隨機分配 ， 其中一組接受四聯藥物治療 ， 包括37.5mg的厄貝沙坦 ， 1.25mg的氨氯地平 ， 0.625g的吲達帕胺和2.5mg的比索洛爾進行降壓藥物治療 ， 而另一組則接受常規劑量的厄貝沙坦（每天150mg）進行治療 ， 兩組服用藥物的患者 ， 如果6周后血壓未達標 ， 都可以添加5mg的氨氯地平進行進一步降壓治療 。
其主要的研究結局是兩組患者治療12周后的診室收縮壓差異性 ， 次要結局是血壓控制到140/90mmHg以下的比例 ， 以及安全性和耐受性 ， 另外一個亞組被隨機分配用藥長達12個月 ， 以評估降壓的長期效果 。
研究結果表明 ， 通過12周的用藥后 ， 服用四聯用藥的實驗組患者 ， 血壓降到140/90mmHg以下的比例為76% ， 而對照組患者的血壓達標率為58%；而在12個月的用藥后 ， 使用四聯用藥的血壓控制率更高 ， 到了81% ， 而對照組的血壓控制率62% 。 從收縮壓控制方面 ， 相比對照組 ， 四聯用藥組的患者收縮壓進一步降低了7.7mmHg 。
需要注意的是 ， 在服用厄貝沙坦單種藥物的對照組中 ， 需要額外增加藥物的人數更多 ， 人員比例達到了40% ， 而在四聯用藥的對照組中 ， 大多數人都不需要額外加用其他降壓藥物 ， 在一年的治療隨訪后 ， 對照組中需要調整劑量的比例進一步升高 ， 但在血壓控制達標率方面 ， 仍然低于四聯用藥組 。
而在用藥安全性方面 ， 在隨機分配的參與者中 ， 經過12周的降壓藥物治療后 ， 四聯用藥組與對照組發生嚴重不良反應的比例分別為3%和1% ， 通過統計數據分析顯示 ， 兩組之間的用藥安全性沒有顯著差異 ， 另外兩組因任何不良反應事件而停止治療的發生率 ， 也沒有顯著差異 。
需要注意的是 ， 這種四聯用藥中 ， 包含了4種低劑量的一線降壓藥 ， 其用藥的劑量僅為常規用量的四分之一！這種超低劑量的組合用藥 ， 一方面從抑制血管腎素-血管緊張素系統 ， 改善交感神經緊張 ， 阻滯血管平滑肌鈣離子內流擴張血管 ， 降低血容量等多個方面 ， 發揮了協同降壓作用；另一方面又通過低劑量的用藥進一步確保了長期用藥的安全性 ， 是一種潛力巨大 ， 而且對于提升降壓效果非常有效的用藥方式 ， 也可能會成為提升患者血壓控制達標率 ， 進一步保護心腦血管健康的重要保障 。
結合研究結果 ， 四聯用藥比單一療法額外降低了7mmHg的收縮壓 ， 這種效果長期維持下去 ， 這意味著這樣的降壓作用將心梗的風險進一步降低了11% ， 中風和心力衰竭的風險額外降低了18%！
實際上 ， 對于低劑量藥物組合的用藥方式 ， 并不是國外研究的先進發現 ， 早在上世紀七十年代 ， 我國的醫學專家洪昭光教授 ， 和著名的數學家華羅庚 ， 就應用數學的優選法和降壓藥的聯合用藥原則 ， 研發出了在當時含有多種降壓藥組合的復方降壓藥——降壓0號 ， 這個藥物含有氫氯噻嗪、氨苯蝶啶、硫酸雙肼屈嗪和利血平四種藥物 ， 可以達到一日一片 ， 平穩降壓的高效降壓作用 ， 其中的藥物劑量也都是比常規單藥治療的劑量更低 ， 這個藥物被稱作復方利血平氨苯蝶啶片 ， 又被稱作降壓0號 。 到現在為止 ， 在很多基層的用藥中 ， 降壓0號仍然是很多高血壓患者常用的降壓藥 ， 其降壓效果仍然是非常優秀而高效的 。
現在的超低劑量四聯用藥 ， 只是將藥物的種類換成了目前主流的 ， 更安全 ， 更具靶向保護作用的藥物 ， 同樣遵循的也是多種藥物組合 ， 進一步降低藥物劑量 ， 發揮藥物長效作用的基本原則 ， 這樣的多重藥物組合的方式 ， 在提升血壓管理能力 ， 提高公共衛生血壓達標率方面 ， 意義重大 。
EHJ：四聯超低劑量組合治療高血壓的安全性和有效性薈萃分析2023年11月 ， 歐洲心臟雜志發表的一項薈萃分析中 ， 對四聯超低劑量用藥治療高血壓的安全性和有效性進行了薈萃分析 。
該研究是對之前相關研究的回顧和薈萃分析 ， 綜合評估了四聯用藥和單一療法或安慰劑對高血壓患者的治療作用差異性 。 研究結果顯示 ， 使用超低劑量的四聯用藥 ， 能夠在短期內（4到6周）有效控制血壓 ， 在長達12周的用藥治療中 ， 血壓的控制率也相對單一療法或安慰劑組出現了大幅的提高 ， 血壓達標率提高了77%！而在安全性方面 ， 四聯用藥與單一治療對照組的安全性結果沒有差異 ， 任何嚴重不良反應和導致停藥的不良事件發生率 ， 均沒有差異 。
由此研究者給出的結論是 ， 四聯超低劑量降壓藥治療高血壓是一種安全而有效的方法 ， 是一種有前景的高血壓治療策略 。
現實中應該怎么做？
我們前面分享的 ， 都是相關臨床研究或對薈萃分析的結果 ， 而在現實生活中 ， 我們的高血壓患者朋友們 ， 能否通過這種低劑量四聯用藥的方式來控制血壓呢？以目前的情況來看 ， 只能說可以考慮 ， 但沒有必要全都用這么多種藥 。
前面我們已經介紹過 ， 目前市面上組合用藥的復方制劑 ， 絕大多數都是包含兩種降壓藥聯合的組合用藥 ， 而上述談到的四種一線降壓藥的組合用藥 ， 目前還沒有獲批上市 ， 如果我們自己去買這樣的四種藥物 ， 每種藥物分成四分之一片來組合服用 ， 雖然不是不可以 ， 但從實際操作 ， 用藥便捷性方面來說 ， 其實是非常難以做到的 ， 這樣復雜的用藥 ， 也會大大影響患者的用藥依從性 ， 如果不能保持堅持用藥 ， 又談何藥物組合的藥效提高呢？
對于上述分享的相關研究 ， 遺憾的是目前還沒有真正的四聯低劑量復方降壓藥獲批上市 ， 我們想要用到這樣的藥物 ， 相信還需要一定的時間和藥物開發過程 ， 另外的一方面的局限性是 ， 相關研究的樣本數量相對還是比較少的 ， 總體的病例數也不超過800人 ， 想要證明這種四聯藥物的普遍有效性和安全性 ， 還需要更多的臨床數據 ， 更大樣本的臨床研究來證明 。
但這樣的研究給我們的啟示是 ， 降壓藥的合理聯合使用 ， 對于降低血壓的藥物治療來說 ， 是一種非常高效 ， 而且有效安全的用藥方式 。 對于很多高血壓患者來說 ， 聯合兩種藥物來加強血壓控制 ， 是很有必要的 ， 而對于聯用兩種藥物血壓仍然不達標的人群 ， 三種或者四種藥物的聯合應用 ， 也是完全可以考慮的用藥方式 ， 當然選擇哪幾種降壓藥 ， 如何合理使用這些降壓藥 ， 還是需要進行專業的評估 ， 在確保用藥安全和沒有用藥禁忌的情況下再使用 。
簡單為大家總結一下常見的降壓藥用藥組合——
二聯用藥包括
- 沙坦或普利類+地平類：經典組合 ， 保心護腎
- 沙坦或普利類+噻嗪類利尿劑：保護心腎 ， 排鈉保鉀 ， 降壓效果好
- 地平類+噻嗪類利尿劑：降壓作用強 ， 保護心臟 ， 注意交感神經激活副作用
- 【降壓藥兩種聯用更好？還不夠！柳葉刀：低劑量四聯用藥降壓更強！】地平類+β受體阻滯劑：穩控心率 ， 保護心臟 ， 抑制交感神經興奮 ， 改善心絞痛
- 沙坦或普利+地平+噻嗪類利尿劑：強效組合降壓 ， 保護心腎
- 地平類+β受體阻滯劑+沙坦或普利類：控制心率 ， 降壓護心
- 沙坦或普利+利尿劑+β受體阻滯劑：改善水腫 ， 預防和改善心衰
- 沙坦或普利+地平類+噻嗪類利尿劑+β受體阻滯劑類：四種一線藥物聯合 ， 強效降壓
- 沙坦或普利+地平類+噻嗪類利尿劑+醛固酮受體拮抗劑：難治性高血壓經典組合
參考文獻：
[1
ChowCK Atkins ER Hillis GS et al. QUARTET Investigators. Initial treatment with a single pill containing quadruple combination of quarter doses of blood pressure medicines versus standard dose monotherapy in patients with hypertension (QUARTET): a phase 3 randomised double-blind active-controlled trial. Lancet 2021; 398: 1043–1052.
[2
M Abuelazm A Siddiq O Saleh A Badr O Altobaishat M M Albarakat A M Aboutaleb M Ibrahim B Abdelazeem The safety and efficacy of quadruple ultra-low-dose combination (quadpill) for hypertension treatment: a meta-analysis of randomized controlled trials European Heart Journal Volume 44 Issue Supplement_2 November 2023 ehad655.2345
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