目前 ， 我們已看到全球針對宿主新型免疫療法產生的候選藥物正在臨床開發階段 。 免疫療法的開發 ， 不是一帆風順 ， 而是一波三折 。 科學家的開發策略源于乙肝病毒感染會導致免疫功能障礙 ， 在慢性HBV感染動物模型或CHB患者中 ， 也可以觀察到幾乎所有的免疫細胞都出現功能受損或有缺陷 ， 這一發現可導致開發免疫療法 。

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乙肝新型免疫藥物開發 ， 開發難度不小 ， 檢查點抑制劑相對前沿
一、多克隆免疫調節劑開發受限
乙肝免疫新藥物開發 ， 可以細分為基于多克隆免疫調節劑的免疫治療和基于HBV抗原的免疫療法 。 科學家起初假設CHB患者的免疫反應減弱 ， 因為他們無法誘導對循環HBV相關抗原（如HBsAg）的免疫反應 。 這一假設與現實是相符合的 ， 因為所有CHB的血液中的HBsAg均處在高水平 。
但是 ， CHB通常都不會在血清中檢測到抗HBs 。 這些發現為科學家開發免疫新療法提供基礎條件 。 已有多種多克隆免疫調節劑（HBV抗原非特異性）被科學家發現 ， 如白細胞介素 (IL)-2、IL-12、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、左旋咪唑、胸腺體液因子-γ 2、α 半乳糖苷神經酰胺、丙帕鍺、肝提取物、胸腺素-α 1 等 。
這些免疫療法早在1990年就已經用于慢性患者 ， 但使用后發現 ， 似乎生物活性劑量的IL-2治療沒有治療價值 ， 或重組 IL-2方法無法作為單一療法來開發應用 。 同時 ， 科學家還發現IL-12療法會導致相當多的不良反應 ， 以及粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子對慢性乙肝幾乎沒有作用 。
左旋咪唑、胸腺體液因子-γ 2、α 半乳糖苷神經酰胺、丙帕鍺、肝提取物和胸腺素-α的組合療法 ， 也在慢性乙肝臨床研究中沒有顯示出任何療效 。 但是 ， 這些免疫調節劑上調了慢性乙肝的免疫系統 。 所以 ， 科學家認為對于慢性乙肝而言 ， 只提高免疫狀態是不夠的 。
目前 ， 開篇介紹的這些多克隆免疫調節劑對慢性乙肝的非抗原特異性免疫治療的潛在益處 ， 也一直沒有被科學家詳細闡明 。 現在也一直沒有關于使用多克隆免疫調節劑作為乙肝新治療選擇的科研進展 。

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二、單克隆抗體免疫調節劑——免疫檢查點抑制劑開發
例如 ， 程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）和程序性死亡配體1（PD-L1） ， 這種靶向檢查點抑制劑已經廣泛使用于癌癥患者 。 與此同時 ， 抗PD-L1也可能作為乙肝新的治療選擇 ， 有望幫助乙肝患者恢復抗病毒T細胞功能 。
納武單抗（nivolumab）是一款癌癥治療藥物 ， 以往在全球已公布的1期組合療法臨床研究中 ， 在乙肝e抗原（HBeAg）陰性CHB中單用納武單抗或組合使用吉利德科學的GS-4774（治療性疫苗）+納武單抗 ， 在第24周時 ， 14%（3/22）的受試者乙肝表面抗原下降大于0.5 log 10（試驗數據來自：美國吉利德科學） 。
現在已有歌禮生物制藥的ASC22 ， 正在臨床開發階段 ， 它也是一款在研PD-L1抗體 ， 是一種免疫檢查點抑制劑 。

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小番健康結語：開篇我們提到 ， 乙肝新型免疫療法分為兩個方向 ， 多克隆免疫調節劑和基于HBV抗原免疫療法 。 總體上 ， 多克隆免疫調節劑的開發基本上沒有進展 ， 但在免疫檢查點抑制劑方向還是取得積極研究進展 。
【治療|乙肝新型免疫藥物開發，開發難度不小，檢查點抑制劑相對前沿】