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多粘菌素B 的作用機制研究新進展――呼吸疾病國家重點實驗室 賈曉周( 三 )

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多粘菌素B和雌激素受體拮抗劑（SERMs）單藥治療銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌無效 。 然而 ， 當聯合使用時 ， 多粘菌素B和SERMs對耐多粘菌素銅綠假單胞桿菌、肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌表現出協同殺菌作用 。 24小時后 ， 鮑曼不動桿菌的細菌計數下降 。 多粘菌素B與SERMs聯合應用對廣泛耐藥革蘭氏陰性病原菌具有協同作用 。 多粘菌素B聯合托瑞米芬（Toremifene）在人工痰液培養基中對銅綠假單胞桿菌具有很強的抑菌活性 。 此外 ， 多粘菌素B聯合托瑞米芬誘導胞漿綠色熒光蛋白釋放、胞質膜去極化、亞硝基芬實驗的透性活性以及銅綠假單胞桿菌細胞活性氧的增加 。 通過掃描電鏡和透射電鏡觀察 ， 與單獨使用每種化合物處理相比 ， 多粘菌素B與托瑞米芬聯合使用對銅綠假單胞桿菌細胞外膜造成獨特的損傷 。 后續研究中 ， 通過研究藥物與脂多糖的相互作用 ， 將抗原生動物藥物（AntiprotozoalDrug）噴他脒確定為革蘭氏陰性細菌外膜的有效干擾劑 。 噴他脒與抗菌藥物表現出的協同作用 ， 使其在與抗革蘭氏陰性菌的多粘菌素B聯合使用時 ， 產生了有效的抗菌組合 ， 在體外對多種革蘭氏陰性病原體具有活性 ， 對小鼠體內鮑曼不動桿菌感染具有活性 。
莫納什生物醫學研究所微生物系的學者們首次探討了多粘菌素-米托坦聯合治療鮑曼不動桿菌的協同殺傷機制 。 對脂質代謝通路產生影響外 ， 其單藥治療也對組氨酸降解通路產生了影響 。 作為單一療法 ， 米托坦對脂質代謝、組氨酸降解和戊糖磷酸鹽途徑有影響 。 研究的新發現在于多粘菌素B對細胞脂質和氨基酸代謝（特別是對組氨酸的代謝）有顯著的干擾作用 ， 而米托坦會進一步增強多粘菌素B干擾作用 ， 最終核苷酸耗盡 ， 導致細胞死亡 。
多粘菌素B 的作用機制研究新進展――呼吸疾病國家重點實驗室 賈曉周
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4、展望
Gallardogodoy對多粘菌素中9個無氨基酸側鏈的8個進行結構改造或結構修飾后 ， 以新型固相合成路線制備了30多個類似物 ， 對這些化合物進行活性-毒性研究 。 經過抗菌活性、體外毒性兩次篩選合格的化合物 ， 被用于測試其對人腎細胞的毒性 。 研究結果顯示 ， 篩選出的某些新化合物的抗菌能力與多粘菌素B相同或更好 ， 而其中一些對哺乳動物HepG2細胞和人腎細胞的毒性比多粘菌素B和粘菌素的毒性小 。 亦有學者將多粘菌素B和米諾環素聯合 ， 研究它們治療6株產KPC-2肺炎克雷伯桿菌的體外活性（米諾環素最低抑菌濃度范圍2～32mg/L） ， 結果發現不論米諾環素的濃度高低 ， 菌株對多粘菌素B越敏感 ， 抗菌效果越明顯（最低抑菌濃度≤0.5mg/L） ， 說明多粘菌素B聯合米諾環素治療產KPC-2肺炎克雷伯桿菌的活性取決于菌株對多粘菌素B的敏感程度 ， 與米諾環素的最低抑菌濃度無關 。 全球最大的抗菌監測項目SENTRY（2006-2009）編譯后的數據顯示 ， 多粘菌素B對銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌 ， 全球耐藥率極低（
綜上所述 ， 不論是用多粘菌素B聯合既有的抗菌藥物還是聯合非抗菌藥物 ， 均有可能找到方案來治療多藥耐藥細菌的感染 。 但目前此類研究仍然較少 ， 因此需要更多研究來開發利用多粘菌素B ， 這些研究將為臨床治療多藥耐藥感染提供更多方案 。