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多粘菌素B 的作用機制研究新進展――呼吸疾病國家重點實驗室 賈曉周

健康知識養生常識

【摘要】細菌耐藥已經成為全球性醫學難題 ， 其中革蘭氏陰性菌的多藥耐藥問題尤為突出 。 多粘菌素B于上世紀九十年代獲準上市 ， 因其神經毒性和腎毒性逐漸停止使用 ， 近年來隨著多藥耐藥的“超級細菌”出現 ， 而多粘菌素B對革蘭陰性桿菌敏感 ， 因此臨床重新啟用多粘菌素B治療多重耐藥革蘭氏陰性菌感染 ， 繼而關于它的研究也越來越多 。 多粘菌素B對大多數革蘭氏陰性桿菌如大腸桿菌、銅綠假單胞桿菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯桿菌等均有較好的抗菌活性 。 本文對多粘菌素B的作用機制及與其他藥物聯合用藥的應用研究進行綜述 ， 為其臨床應用提供參考 。
多粘菌素B 的作用機制研究新進展――呼吸疾病國家重點實驗室 賈曉周
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抗菌藥物的發現是20世紀最輝煌的現代醫藥成果 ， 目前用于臨床的抗菌藥物有200多種 ， 隨著各種抗菌藥物的廣泛應用 ， 病原菌對許多抗菌藥物存在天然耐藥性 ， 在抗菌藥物臨床應用了半個世紀的今天 ， 細菌對抗菌藥物耐藥廣泛出現 ， 導致出現了幾乎對所有臨床可用抗菌藥物均耐藥的超級細菌 。 耐藥菌株日趨增多 ， 耐藥程度亦不斷增強 ， 特別是革蘭陰性桿菌 ， 常表現出多重耐藥性 。 多粘菌素B作為窄譜抗菌藥物 ， 對絕大多數革蘭氏陰性菌如大腸埃希菌、銅綠假單胞桿菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯桿菌及沙門氏菌屬等均有較好的抗菌活性 。 在細菌多藥耐藥的嚴峻形勢下 ， 選擇現有的藥物聯合應用以應對耐藥危機是較好的選擇 。 本文對多粘菌素B的作用機制及其與其他藥物的聯合用藥進行綜述 ， 為其臨床應用提供參考 。
多粘菌素B 的作用機制研究新進展――呼吸疾病國家重點實驗室 賈曉周
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1、基本信息
1947年 ， 多粘菌素首次從多粘類芽孢桿菌中分離出來 ， 1993年被重新分類為多粘菌（Paenibacilluspolymyxa） ， 有A、B、C、D、E等組分 。 臨床中常用多粘菌素B治療革蘭氏陰性桿菌感染 。 多粘菌素B是一類相對分子量較大的脂肽類分子 ， 硫酸鹽為其活性成分 ， 口服吸收較差 ， 通常為靜脈注射 ， 此外還有肌內給藥、鞘內給藥及局部給藥等方式 。 目前國內上市的有“多粘菌素B軟膏”“復方新霉素多粘菌素滴眼液”及“硫酸多粘菌素B注射液”等 。
多粘菌素B的主要不良反應表現為腎毒性和神經毒性 ， 因此臨床使用時應避免同時使用具有腎毒性和/或具有神經毒性的藥物 ， 注意給藥劑量 ， 使藥效最大、毒性最小 。 多粘菌素B的腎毒性呈濃度依賴性 ， 因此臨床因加重腎功能不全患者的腎功能損害而不愿意選擇高劑量 ， 但多粘菌素B的腎毒性在停藥后是可逆的 ， 加之多重耐藥革蘭陰性桿菌感染具有高死亡率 ， 故腎功能不全患者使用多粘菌素B治療感染時應權衡利弊 。 見表1 。
表1靜脈滴注多粘菌素B的成人常規劑量
多粘菌素B 的作用機制研究新進展――呼吸疾病國家重點實驗室 賈曉周
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【多粘菌素B 的作用機制研究新進展――呼吸疾病國家重點實驗室 賈曉周】注：CrCL為肌酐清除率；IU為國際單位
2、作用機制
革蘭氏陰性菌細菌外膜的關鍵作用是滲透屏障 。 多粘菌素B以細菌外膜上的脂多糖為主要靶標 ， 其抗菌譜窄 ， 能與有限的集中脂多糖結合 。 通過對細菌細胞球質體的觀察顯示 ， 添加多粘菌素B后球質體迅速裂解 ， 表面形成明顯的氣泡 ， 而細胞質沒有變化 。 并且暴露30min后原質體丟失 ， 胞質膜紊亂 。 說明多粘菌素不僅作用于細胞壁 ， 還作用于細胞內膜 。 目前發現的多粘菌素B的作用機制有以下幾種 。
2.1與脂多糖結合導致外膜膨脹多粘菌素B抗菌作用基于其兩性性質 ， 作用的靶點是細菌外膜上的脂多糖 。 首先多粘菌素B與革蘭氏陰性菌外膜上的脂多糖結合 ， 導致細菌外膜通透性增加 ， 外膜膨脹 。 多粘菌素B介導的細菌外膜與細胞膜融合 ， 破壞了外膜磷脂的完整 ， 導致細胞滲透失衡 ， 繼而死亡 。