《柳葉刀》：耳聾基因治療開啟新時代基因療法|柳葉刀

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本報訊近日，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院領銜在《柳葉刀》發表了題為《AAV1-hOTOF基因治療常染色體隱性遺傳性耳聾9：一項單臂研究》的全球首個遺傳性耳聾基因治療的臨床試驗研究。復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院教授舒易來、李華偉、王武慶以及哈佛大學醫學院教授陳正一、東南大學教授柴人杰為論文共同通訊作者。
該研究在國際上首次證明了基因治療在遺傳性耳聾患者臨床治療中的安全性和有效性，展現了基因治療對治愈遺傳性耳聾的應用潛力，開啟了耳聾基因治療新時代。
數據顯示，全球約有2600萬先天性耳聾患者，其中60%與遺傳因素相關。常染色體隱性遺傳性耳聾9（DFNB9）由OTOF基因（表達耳畸蛋白）突變導致，占遺傳性耳聾的2%～8% 。 DFNB9是聽神經病的一種類型，我國嬰幼兒聽神經病人群中，因OTOF基因突變致聾的發病率高達41% 。這類患者通常表現為重度、極重度或完全聽力損失和言語障礙，但臨床上尚無治療遺傳性耳聾的藥物。
隨著生物醫藥技術的革新和發展，基因治療被認為是根治遺傳性耳聾最有潛力的策略之一。它能夠通過遞送載體將具有正常功能的基因直接遞送到內耳，表達功能正常的蛋白，從根本上恢復或改善耳聾患者聽力。
腺相關病毒（AAV）是目前最常用的基因治療遞送載體，然而OTOF基因超出了單個AAV的裝載容量。為了攻克大基因內耳遞送難題，研究團隊利用AAV的雙載體遞送系統，即由兩個AAV載體攜帶OTOF基因，恢復了OTOF耳聾動物模型的蛋白表達，顯著改善了聽力。
“打個比方，一輛車搬不動它，需要兩輛車一起搬，藥物注射入人體后，這兩輛車需要合并起來，形成一個完整的基因發揮作用。 ”舒易來說。
AAV1-hOTOF是一種針對DFNB9的基因治療藥物。研究團隊前期在小鼠模型和非人靈長類動物模型中驗證了該藥物的相關安全性和有效性，隨后開展了單中心臨床試驗。 2022年10月，該團隊正式發起臨床試驗招募，隨后實施全球首例遺傳性耳聾患兒的基因治療。之后，從大齡兒童到小齡兒童，陸續納入多例患者完成基因治療。目前最長的患者隨訪時間已達1年以上，患兒已經可以進行日常對話。
該臨床試驗共有6名OTOF突變耳聾患兒接受了基因治療。通過耳部微創的方式，將該藥物一次注射到患者內耳，隨訪期間展示出良好的安全性和耐受性。 5名患兒在接受治療后聽力和言語功能得到明顯恢復。
據悉，這是全球第一個取得療效的耳聾基因治療臨床試驗，是該領域目前成系統的、病例數最多的臨床試驗，也是全球第一項雙AAV載體的人體試驗。《柳葉刀》提示AAV1-hOTOF基因治療是一種針對DFNB9患者安全且有效的創新型療法。（陳祎琪）
【《柳葉刀》：耳聾基因治療開啟新時代】《醫學科學報》 (2024-02-02 第6版國內)