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問藥南極，青島“藍色藥庫”再添抗癌利器( 三 )

健康知識養生常識


關鍵時刻 ， 主攻腫瘤藥理學的首都醫科大學教授、海藥院聘用專家曲顯俊提出建議并開展指導 ， 將BG136的適應癥調整到結直腸癌上 。 與此同時 ， 來自美國克利夫蘭醫學中心的腫瘤免疫專家趙晨陽教授加入到項目組開展研究 。 后來經多批次動物試驗 ， 確定了BG136的給藥途徑、給藥周期、用藥劑量及作用機制 ， 試驗結果顯示：BG136單獨使用時治療結直腸癌的抑制率達50% ， 聯合PD-1抗體用藥治療結直腸癌的抑制率達90% ， 效果顯著 。
加速孵化
作為“藍色藥庫”新成員 ， BG136項目進入加速發展期 ， 并得到了國家新藥創制重大專項經費支持 。 在管華詩院士的指導下 ， 海藥院設立了BG136項目總負責人 ， 以及藥學研發小組、藥理藥效研發小組、藥劑學小組與藥代小組等多個小組 ， 舉全院之力加快BG136孵化轉化 ， 項目總成員近80人 。
當時 ， 去除BG136中的微量雜質是一個巨大的難題 。 在中試時 ， BG136的純度為95% 。 科研人員后來認識到 ， 以此申報化藥還遠遠不夠 。 “當雜質去不掉的時候 ， 我們面臨特別大的壓力 ， 因為去不掉雜質 ， 就無法制備原料藥 。 沒有原料藥 ， 后續的制劑制備、毒性研究等都無法開展 。 ”趙峽說 ， 在他們遲遲沒有找到解決辦法時 ， 海藥院出現了一些質疑的聲音 ， 認為“他們如果不跟外界合作 ， 自己根本解決不了這個問題” 。
趙峽聽在耳中 ， 急在心里 。 他一面帶領小組成員加快攻關 ， 一面尋求外界合作 。 當外部機構了解到BG136是結構復雜的海洋糖類藥物 ， 相關研究工作沒有前例可循、需要從頭做起時 ， 紛紛表示承接不了 。 這讓趙峽開始意識到 ， 真正源頭性、創新性的新藥研發 ， 關鍵性問題只能靠自己 ， 是無法完全依靠外部力量的 。
去除BG136中的雜質 ， 其實歸根結底要落實到制備工藝、結構分析和質量控制等各個環節的密切配合和相互啟發 。 彼時 ， 負責制備工藝環節的李全才博士、負責結構分析（包括雜質分析）環節的呂友晶博士和負責質量控制環節的胡婷博士組成“無限加班三人行”小組 。 在趙峽的指導下 ， 他們三人一遍遍調整制備工藝 ， 并根據BG136結構、藥效質量的細微變化再開展工藝優化 ， 尋找相應的策略去除雜質 ， 最終使BG136的純度超過98% ， 有效解決了雜質的去除問題 ， 具備了生產原料藥的條件 。
2019年上半年 ， BG136項目轉到正大制藥（青島）有限公司聯合孵化 ， 正式開展BG136原料藥生產 。 “當時 ， 我們采用三班倒、24小時不間斷的工作方式 ， 調動了一切可支配人員 ， 歷經兩個月時間 ， 把5批次原料藥生產了出來 ， 比國家要求的最低生產批次多了兩批 。 ”李全才說 ， 后來發現 ， 也正是因為多生產了兩批次 ， 當BG136第一次申請臨床失敗后 ， 后續的補充研究有了充足的原料藥來源 。
補充研究
制備出BG136原料藥后 ， 海藥院多個小組密切配合 ， 全面完成了BG136系統藥學、藥效學、藥理毒理學及作用機制研究 。 2020年9月 ， 科研人員第一次向國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）提交了BG136臨床試驗申請 。 但幾乎沒有人能想到 ， 本次申請沒有獲批通過 ， CDE提出了大量意見 ， 科研人員不得不補充研究 。
未獲批通過的原因是多方面的 。 在于廣利看來 ， 國家新藥評審專家對BG136交織著興奮且慎重的感情 。 所謂興奮 ， 主要來自于BG136作為免疫抗腫瘤藥物治療方式的先進性 。 近年來 ， 針對各種惡性腫瘤的防治 ， 各國均在積極尋找新方法 ， 腫瘤免疫治療由于具備良好的臨床療效成為繼手術和放化療之后的新治療模式 。 特別自2018年免疫抗腫瘤理論獲得諾貝爾生理學或醫學獎后 ， 免疫抗腫瘤新藥開發就成為熱點 。 走在國際前沿的BG136 ， 自然備受期待 。 而所謂慎重 ， 主要在于BG136是國際首個免疫抗腫瘤海洋多糖藥物 ， 且是注射藥物 ， 我國近15年來沒有該品種的申報 ， 它的創新性 ， 為申報和審批帶來了一定難度 。