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快報 | 乙酰磷酸（AcP）介導cAMP受體蛋白（CRP）的乙酰化調控分枝桿菌的毒力( 三 )

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快報 | 乙酰磷酸（AcP）介導cAMP受體蛋白（CRP）的乙酰化調控分枝桿菌的毒力
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圖5CRPK193乙酰化在小鼠模型中調節細菌毒力(a)細菌在巨噬細胞系RAW264.7中的復制 。 (b-f)小鼠感染突變株后不同時間點不同器官的細菌載量 。 (g)感染小鼠的生存曲線 。 (h)小鼠肺部H&E染色 。
*：P<0.05 ， **：P<0.01 ， ***：P＜0.001 ， ****：P＜0.0001
6.CRPK193乙酰化修飾受分枝桿菌代謝產物AcP的調控：體外研究發現 ， CRPMTB可以被AcP乙酰化 ， 且乙酰化水平隨AcP的劑量和作用時間依賴性的變化（圖6a） 。 AcP是磷酸三酯酶（Pta）-乙酸酯激酶（AckA）途徑的一個中間產物 ， 為確定CRP的乙酰化是否受體內的AcP調節 ， 在M.marine（Mma-△ackA）和MTB（MTB-△ackA）菌株中敲除了AckA編碼基因 。 在兩種分枝桿菌的△ackA突變體和對照菌株中 ， 以葡萄糖為碳源 ， △ackA敲除菌株中較高的細胞內AcP水平增加了CRPK193的乙酰化；相反 ， 以乙酸鹽為碳源△ackA菌株的AcP水平下降時 ， CRPK193的乙酰化都下降（圖6b-g） ， 證實AcP可以作為CRP的乙酰供體 ， 且CRPK193的乙酰化水平與細胞內AcP濃度高低有關 。
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圖6CRPK193乙酰化受AcP調節(a)CRP體外受AcP的乙酰化修飾 。 (b-e)不同生長階段AcP的細胞內濃度 。 (f-g)不同碳源條件下野生型菌株和ackA敲除菌株中CRP的表達和K193的乙酰化水平 。 *：P<0.05 ， **：P<0.01 ， ***：P＜0.001 ， ****：P＜0.0001
7.CRPK193去乙酰化受NAD+依賴性去乙酰化酶的調控：研究進一步發現CRPK193在體外和菌體內可以被NAD+依賴性去乙酰化酶（Rv1151c）去乙酰化 ， 且在該酶抑制劑NAM存在時 ， Rv1151c不能有效地進行CRPK193的去乙酰化（圖7a&7b） 。 研究還進一步發現cAMP和不同的應激條件明顯增加了去乙酰化酶Rv1151c的表達（圖7c&7d） 。
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圖7CRPK193在體外和體內均可進行去乙酰化(a)CRP體外受Rv1151c蛋白的去乙酰化調節 。 (b)CRP體內受到Rv1151c的去乙酰化修飾 。 (c-d)不同cAMP濃度(c)和不同脅迫條件(d)下Rv1151c的表達水平
研究結論
分枝桿菌感知cAMP等環境信號可直接調控CRPK193的乙酰化；CRPK193的乙酰化修飾可導致CRP結合靶DNA能力喪失 ， 并通過CRPK193的可逆乙酰化動態調控其下游基因的轉錄、改變其應對不利環境的能力 ， 并影響細菌的致病性和毒力；且CRPK193乙酰化和去乙酰化分別受代謝產物AcP和NAD+依賴的去乙酰化酶的調控 。
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供稿：張雪蓮
編輯：于菲
審校：范永德
發布日期：2023-02-06
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