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路漫漫其修遠兮 ， 吾將上下而求索 。 含鉑化療是晚期尿路上皮癌的主要一線治療方案 ， 不適合鉑類化療患者的預后更差 ， 而且治療方案有限 。 在今年ASCOGU大會上 ， 全體大會、口頭報告和快速摘要專場 ， 分別有三項關于不適合鉑類晚期尿路上皮癌一線治療方案研究結果公布 。 研究結果并不盡如人意 ， 但研究結果也為進一步探索晚期尿路上皮癌的新方案提供了新訊息和新思路 。 一起來看下吧！
LEAP-011期研究：帕博利珠單抗單藥仍是晚期UC一線標準療法
背景：
帕博利珠單抗單藥已獲批用于不適合順鉑晚期尿路上皮癌（UC）的一線治療 。 侖伐替尼是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑 ， 可靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDFGR-α、RET和KIT 。 Ib/II期KEYNOTE-146研究顯示 ， 帕博利珠單抗+侖伐替尼在晚期UC中顯示出較好的抗腫瘤活性和可接受的安全性 。 LEAP-011是一項多中心、全球III期隨機雙盲研究 ， 旨在評估一線帕博利珠單抗+侖伐替尼對比帕博利珠單抗+安慰劑在不適合順鉑且PD-L1陽性或不適合鉑類治療的局部晚期或轉移性UC患者中的療效 。
方法：
研究納入經組織學證實局部晚期/不可切除或轉移性UC且不適合順鉑治療PD-L1陽性（綜合陽性評分[CPS]≥10） ， 或不適合含鉑治療（無論PD-L1表達如何）患者 ， 入組患者按1:1比例隨機分配接受帕博利珠單抗（200mgIVQ3W ， 至多35周期）+侖伐替尼（20mg ， 每日1次 ， 口服）或安慰劑 。 共同主要終點是無進展生存期（PFS）和總生存期（OS） ， 關鍵次要終點為客觀緩解率（ORR） 。

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研究設計
結果：
研究共納入441例患者 ， 帕博利珠單抗+侖伐替尼組（聯合組）和帕博利珠單抗+安慰劑組（對照組）分別納入218例和223例 ， 聯合組患者的中位年齡為74歲 ， ECOGPS2分患者占83.5%；對照組的中位年齡為73歲 ， ECOGPS2分患者占83% 。 數據截至2021年7月26日時 ， 兩組的中位PFS分別為4.5個月和4.0個月（HR=0.9） 。

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PFS結果
兩組的中位OS分別為11.8個月和12.9個月（HR=1.14） ， 兩組的ORR分別為33.1%和28.9% 。

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OS結果
安全性方面：聯合組和對照組不良事件發生率分別為87.6%和69% ， 3~5級不良事件發生率分別為51.0%和27.3% 。
結論：
帕博利珠單抗+侖伐替尼的安全性結果與既往研究保持一致 。 研究者認為 ， 帕博利珠單抗+侖伐替尼聯合方案不是不適合順鉑治療晚期UC患者的最佳獲益/風險比的方案 。 帕博利珠單抗單藥仍可作為不適合鉑類治療晚期UC患者的標準治療療法 。
PARP抑制劑在HRR突變患者中更具治療價值
背景：
晚期UC尤其是不能耐受鉑類化療患者的預后很差 ， 對于這部分患者 ， 目前的治療選擇包括阿替利珠單抗和帕博利珠單抗（不論PD-L1狀態如何） ， 亟需更多治療方案 。 DNA損傷修復缺陷（例如 ， 同源重組修復[HRR]基因突變）常見于UC患者 ， 突變發生率約24% ， DNA損傷修復缺陷與UC患者預后較差相關 ， 但使腫瘤細胞對PARP抑制劑更敏感 。 HRR基因突變協同PARP抑制可能增強免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤反應 。 研究者進行了一項II期隨機對照BAYOU研究 ， 旨在評估度伐利尤單抗+奧拉帕利對比度伐利尤單抗+安慰劑用于不適合鉑類治療的不可切除IV期UC患者一線治療的療效 。

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