胰腺癌|頂刊日報｜Gastroenterology：胰腺癌惡病質發病的潛在分子機理健康之路

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預計到 2030 年，胰腺癌將成為美國癌癥相關死亡的第二大原因，五年生存率不超過 10%。手術加化療為胰腺癌患者提供了最好的治愈機會。不幸的是，超過 80% 的患者被診斷時已處晚期，不符合手術條件。此外，約 70% 的胰腺癌患者會出現癌癥惡病質，這是一種系統性代謝功能障礙，其特征是體重減輕并伴有持續的肌肉萎縮（伴有或不伴有脂肪減少），傳統營養支持無法逆轉這種情況。癌癥惡病質會降低生活質量，降低對化療的耐受性，并最終導致胰腺癌患者的腫瘤進展。然而，對于癌癥相關的惡病質尚無有效的治療方法，其潛在機制仍不清楚。因此，迫切需要進一步探索胰腺癌進展的生物學和分子機制，開發有效的治療靶點。
鋅是一種重要的金屬離子和營養素，具有重要的生理和病理作用。鋅穩態異常與胰腺癌中細胞死亡和化療耐藥性增加有關。因此，闡明鋅轉運蛋白異常表達的機制及其在胰腺癌中的調節可能會導致更有效的治療。ZIP4 在胰腺癌的細胞增殖、轉移、耐藥性和癌癥相關惡病質中起關鍵作用。因此，進一步探索 ZIP4 誘導的癌癥進展和惡病質的信號網絡對于開發新的胰腺癌治療策略至關重要。
環狀 RNA (circRNA) 是一種閉環 RNA，其 3' 和 5' 末端之間有一個連接，來自前體信使 RNA (mRNA)的反向剪接。microRNA (miRNA) 是一類通過抑制 mRNA的翻譯而參與多種生物學過程的小分子非編碼 RNA。miRNA 海綿是一種 RNA 轉錄物，具有與該特定 miRNA 互補的結合位點，從而抑制 miRNA的功能。CircRNAs 更有效地吸收 miRNAs，因為它們比線性 RNAs 更穩定并且具有更多的結合位點。
CircRNA 參與胰腺癌的多種功能，包括腫瘤生長、分化、凋亡、侵襲、轉移、淋巴管生成和化療耐藥。然而，circRNA 在胰腺癌中的作用機制在很大程度上仍然難以捉摸，尤其是在 ZIP4 介導的腫瘤進展的情況下。miR-373 的表達受 ZIP4 的調節，對 ZIP4 誘導的胰腺癌進展至關重要。然而，circRNAs 是否可以充當 miR-373 海綿及其對 ZIP4 信號傳導的影響尚不清楚。
【 胰腺癌|頂刊日報｜Gastroenterology：胰腺癌惡病質發病的潛在分子機理】 2022年2月14日，俄克拉荷馬大學李敏團隊Gastroenterology（IF=23）在線發表題為“Circular RNA ANAPC7 inhibits tumor growth and muscle wasting via PHLPP2-AKT-TGF-β signaling axis in pancreatic cancer”的研究，研究發現 circRNA ANAPC7 (circANAPC7) 通過海綿化 miR-373 抑制胰腺癌的生長并改善惡病質。該研究將 PHLPP2（一種參與調節 AKT 信號傳導的蛋白磷酸酶）鑒定為胰腺癌中的新型 miR-373 靶基因。此外，該研究發現 PHLPP2 降低了 CREB 磷酸化，這是一種受 ZIP4 調節的鋅依賴性轉錄因子，通過轉錄調節促進 miR-373 的表達。
該研究確定了胰腺癌中 ZIP4 介導的信號軸的未表征的 CREB/miR-373/PHLPP2 前饋循環。此外，該研究發現 circANAPC7 通過 STAT5 下調 TGF-β 表達和分泌來逆轉 ZIP4 誘導的肌肉萎縮，從而改善惡病質。

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circANAPC7抑制腫瘤生長和肌肉萎縮的示意圖
該研究提出circANAPC7 在 ZIP4 介導的胰腺癌進展和惡病質中的新見解，從而為癌癥治療和癌癥惡病質的臨床管理提供了潛在的治療策略。
文獻來源：
Shi X, Yang J, Liu M, et al. Circular RNA ANAPC7 inhibits tumor growth and muscle wasting via PHLPP2-AKT-TGF-β signaling axis in pancreatic cancer. Gastroenterology. 2022
摘自：iNature