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質量|特別關注｜肝硬化肌少癥的發病機制與診療( 二 )

代謝肌少癥骨骼肌調節發病診療肌肉質量細胞蛋白質肝硬化患者肝硬化肌少癥


另外 ， 肝硬化患者存在全身低度炎癥 ， 許多促炎因子在肌肉蛋白降解過程中也起重要作用[9] 。 在能量缺乏的狀態下 ， AMPK通路被激活 ， 以減少細胞ATP的消耗 。 AMPK的激活不僅抑制了mTORC-1 ， 而且還刺激受損肌肉中的肌抑素信號轉導[15] 。 AMPK在Akt非依賴性位點可以磷酸化FOXO3 ， 刺激其轉錄活性 ， 從而誘導Atrogin-1和MuRF-1的表達[15] 。 IL-6、TNFα等細胞因子的多方面協同作用 ， 也是導致肝硬化患者肌肉萎縮的重要原因[9] 。
4.2 營養代謝改變
由于肝功能受損 ， 肝硬化患者對禁食的適應性反應差 。 在其禁食10 h內 ， 脂肪酸氧化、肌肉和肝糖原減少的情況與健康受試者饑餓3 d后觀察到的情況相同[16] 。 慢性肝病的肝衰竭和相關的營養、代謝與生化缺陷會導致全身蛋白質穩態的改變 。 長時間的饑餓狀態下 ， 骨骼肌蛋白質會被降解 ， 進而參與糖異生 。 由于硬化的肝臟對甘油的攝取受損 ， 限制了甘油的糖異生 。 因此 ， 肝硬化患者的肌肉喪失可能是為肝臟提供葡萄糖的代償機制 。
4.3 高氨血癥與肝硬化肌少癥
高氨血癥常見于肝硬化 ， 在肝性腦病(HE)的發病機制中起重要作用 。 研究[17]發現 ， 肌少癥是HE發病的主要風險因素(OR=2.42, P=0.001) 。 肌少癥患者HE的患病率比無肌少癥患者高約20%(P＜0.01) ， 并且合并有肌少癥的HE患者比無肌少癥的平均生存期低約25個月(P=0.009) 。 肝功能障礙和門體分流降低了肝硬化患者肝臟對氨的解毒能力 ， 此時 ， 骨骼肌在氨的代謝和清除方面發揮代償作用[18] 。 肌肉中的氨在線粒體中進行代謝[19] ， 需要谷氨酰胺的參與; 谷氨酰胺形成又依賴于α-酮戊二酸產生谷氨酸 。 在高氨狀態下 ， 谷氨酸需求量大量增加 。 因此需要支鏈氨基酸的分解代謝為三羧酸循環提供碳骨架 ， 重新合成α-酮戊二酸 ， 進而維持足夠的谷氨酸水平 ， 用于氨的代謝和谷氨酰胺的形成 。 但同時 ， 肌肉氨代謝對支鏈氨基酸的需求增加會導致蛋白質合成所需支鏈氨基酸被消耗 ， 進而導致肌肉合成的減少[20] 。
高氨血癥減少肌肉蛋白質合成主要有以下幾個途徑：(1)通過NF-κB依賴的途徑激活肌肉生長抑素[21]; (2)三羧酸循環中間體α-酮戊二酸缺乏 ， 氧化應激增強 ， 進而導致線粒體功能損害[19]; (3)高氨血癥導致骨骼肌對硝化蛋白質的自噬增加[21] 。 因此 ， 骨骼肌中的高濃度氨可引起線粒體功能障礙、活性氧形成增加和氧化應激 ， 進而造成肌肉蛋白質和脂質氧化損傷 ， 最終導致肌少癥的發生[19, 22] 。 此外 ， 在高氨狀態下 ， 真核起始因子-2的磷酸化增加 ， 從而影響DNA轉錄 ， 進而影響肝臟蛋白質的合成[23] 。
4.4 TIPS與肝硬化肌少癥
經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)常用于門靜脈高壓癥患者控制肝硬化頑固性腹水和靜脈曲張出血 。 肌少癥也是TIPS術后HE發生的獨立危險因素 。 臨床上應重視在TIPS之前保存肌肉質量的治療策略的重要性 ， 以此減少術后HE的發生[24] 。 此外 ， 研究[25]發現 ， TIPS后的肌少癥好轉可能與門靜脈高壓并發癥的糾正和隨后營養狀況的改善、血漿瘦素水平的降低、食欲的改善或肌肉AMPK磷酸化的降低、骨骼肌肌抑素水平的下降、IGF-1的升高和胰島素敏感性的改善有關 。
4.5 酒精與肝硬化肌少癥
研究發現 ， 酒精可以通過激活肌抑素或直接抑制mTOR而減少骨骼肌蛋白質的合成 。 另外 ， 酒精也可以導致肝硬化患者骨骼肌細胞線粒體數量減少 ， 功能下降 。 蛋白質合成等耗能過程減少可能與骨骼肌線粒體ATP合成速率降低有關 。 鑒于線粒體在肌肉新陳代謝調節中的重要作用 ， 未來的研究需要闡明肝硬化肌少癥的干預不僅需要維持線粒體的生成 ， 還需要維持線粒體的功能 。