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質量|特別關注｜肝硬化肌少癥的發病機制與診療

代謝肌少癥骨骼肌調節發病診療肌肉質量細胞蛋白質肝硬化患者肝硬化肌少癥

作者：臨床肝膽病雜志
質量|特別關注｜肝硬化肌少癥的發病機制與診療
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近年來 ， 肝硬化患者的營養狀態受到越來越多的關注 ， 慢性肝病患者的肌少癥是肝硬化尤其是失代償肝硬化常見的合并癥之一 ， 嚴重影響患者的生存期、生活質量、肝硬化并發癥的發生發展以及肝移植的結局[1] 。 目前 ， 臨床醫生對其了解較少 。 提高對肝硬化肌少癥的認識 ， 加強臨床評估 ， 重視肝硬化肌少癥的干預和治療 ， 有利于改善肝硬化患者的生活質量 ， 減少肝硬化并發癥的發生 ， 延長患者的生命周期 。
1肌少癥的定義
肌肉減少癥又稱肌少癥、少肌癥、肌肉衰減癥 ， 是肝硬化患者普遍存在的一種肌肉質量和功能異常 。 肌少癥由美國Rosenberg教授于1988年首次提出 ， 原指增齡性的骨骼肌質量減少、肌力下降[2] 。 之后 ， 歐洲老年肌少癥工作組[3]將其定義為“一種以骨骼肌質量和力量進行性和廣泛性減少為特征的綜合征 ， 伴隨機體失能、生活質量下降和不良事件風險增加” 。 目前 ， 肌少癥不僅指肌肉質量和力量的減弱 ， 更強調肌肉功能的下降
2流行病學
肌少癥在肝硬化患者中的發病率為40%~70% 。 較多見于男性患者(男女比例2∶ 1) ， 除與年齡相關 ， 還與酒精攝入、運動減少、能量和/或蛋白質攝入不足、吸收不良、胃腸功能紊亂、器官衰竭、炎性疾病、惡性腫瘤或內分泌疾病等因素有關[4-5] 。 另外 ， 肌少癥不僅存在于體質量過輕的肝硬化患者中 ， 在任何BMI的肝硬化患者中均可能發生[6] 。
3骨骼肌的解剖生理學和代謝特征
骨骼肌占體質量的40% ， 骨骼肌細胞利用肌動蛋白以完成肌纖維的機械收縮和舒張 。 肌源性細胞因子不僅可以維持肌肉的質量、功能和力量 ， 還可以調節肌肉和其他組織與器官(肝臟、脂肪組織等)的代謝[7] 。
肌肉生長抑制素(肌抑素)是第一個被發現的肌細胞因子 ， 在萎縮的骨骼肌中高度表達 ， 激活肌抑素介導的信號通路 ， 促進蛋白質分解 ， 阻止蛋白質合成 ， 抑制肌肉生長[8] 。 其還通過下調肌肉星狀細胞(即肌源性干細胞)的激活來抑制肌細胞生成[7] 。 此外 ， 多種細胞因子和生長因子如胰島素樣生長因子1(IGF-1)、成纖維細胞生長因子、IL-4和IL-6也參與調節骨骼肌的生長和萎縮 。 肌肉質量主要由蛋白質代謝調節 。 影響蛋白質合成和分解平衡的因素很多 ， 如細胞能量狀態、代謝底物(如支鏈氨基酸)的可獲得性、內分泌系統的改變(胰島素抵抗 ， 血清胰島素、IGF-1、皮質類固醇、睪酮水平等)、細胞因子、肌抑素和運動等都參與了這一平衡的調節[9-10] 。 肝硬化肌少癥的發生與上述因素都有一定的關系 。
4發病機制
4.1 肌肉質量的調節失衡
【質量|特別關注｜肝硬化肌少癥的發病機制與診療】機體通過Akt介導的mTOR信號通路正向調節骨骼肌質量[11] 。 Akt由IGF-1激活 ， 刺激哺乳動物雷帕霉素復合物1靶點(mTORC-1) ， 在介導mTOR對蛋白質合成的影響中起關鍵作用 。 肝硬化患者骨骼肌質量的正向調節通路受損 ， 導致和加重了肌少癥的發生 。 肌肉降解受Caspase介導的蛋白裂解、ATP依賴的泛素-蛋白酶體系統和自噬三種主要的蛋白水解系統的調節 。 肝硬化患者IGF-1信號轉導受損 ， 激活了Caspase-3 ， 其對肌原纖維的切割為泛素-蛋白酶體系統提供了底物 ， 增加了肌肉的降解[12] 。
叉頭轉錄因子(FOXO)蛋白屬于轉錄因子家族 ， 調節肌肉中一系列與萎縮相關的基因 ， 包括Atrogin-1、MuRF-1和自噬基因[13] 。 骨骼肌中主要的FOXO家族成員是FOXO1、FOXO3和FOXO4 。 肝硬化患者由于門靜脈高壓 ， 腸道對糖類、脂類、蛋白質的降解 ， 易發生內毒素血癥 ， 激活細胞內泛素-蛋白酶體和自噬-溶酶體通路 ， 引起肌肉萎縮相關基因FOXO1和FOXO3的表達上調 ， 同時可抑制Akt的表達 ， 進而增加FOXO從胞漿到細胞核的轉位 ， 進一步誘導與萎縮相關的泛素連接酶Atrogin-1和MuRf-1的表達 ， 導致肌細胞數量及功能的下降[14] 。