深度綜述：治療“三高”、脂肪肝等常見病，寡核苷酸療法的重要進展 ▎藥明康德內容團隊編輯近年

▎藥明康德內容團隊編輯
近年來，開發沉默RNA表達的寡核苷酸療法治療代謝疾病正在成為一個新藥研發熱點。寡核苷酸設計和合成化學方面的優化，與高度特異性和有效的遞送技術平臺相結合，讓寡核苷酸成為一種新藥物類型。目前已經有5款寡核苷酸療法獲批上市，治療罕見和常見肝臟驅動的代謝疾病。更多在研療法處于臨床開發階段。近日， NatureReviewsDrugDiscovery上的一篇綜述對這一領域的最新進展進行了盤點。作者同時對寡核苷酸療法未來發展的機會做出了展望。

文章圖片
寡核苷酸療法在代謝疾病中的應用方式
目前，多款小干擾RNA（siRNA）和反義寡核苷酸（ASO）療法已經獲得FDA的批準上市，它們可以通過不同機制導致mRNA的降解。 siRNA和ASO可以通過幾種應用方式對代謝疾病產生有益作用。
概念上最顯而易見的應用是抑制導致疾病的致病蛋白的產生。這些蛋白可能因為功能獲得性突變，導致活性或特異性異常，或者出現蛋白聚集。 ASO/RNAi可以特異性靶向產生突變的等位基因，如果基因突變出現在非必需基因上，它們也可以同時靶向產生突變和野生型的等位基因。治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）的siRNA療法就體現了這一策略。它們可以降低野生型和變體轉甲狀腺素蛋白的產生。
ASO和siRNA的另一種應用方式是靶向代謝或信號傳導通路中的關鍵成分，從而影響細胞的應激反應。這種情況下，疾病通路通常由于環境或遺傳壓力而上調，導致疾病表型。沉默高度活躍信號通路的關鍵成分，可以調節應激反應，影響疾病表型。比如，異常蛋白血癥（dysproteinaemias）患者的PCSK9受體合成增加，這可能導致高膽固醇血癥。沉默PCSK9的表達，可以下調過度活躍的信號通路，降低血漿中的膽固醇水平。
ASO和siRNA還可以通過干擾反饋信號通路，以及對代謝通路重編程，達到治療代謝疾病的效果。

文章圖片
▲ASO和RNAi療法在代謝疾病中的應用模式（圖片來源：參考資料[1]）
治療慢性代謝疾病的潛在靶點
對代謝功能異常的研究已經發現了許多有希望的藥物靶點。這篇綜述盤點了獲批和臨床期在研寡核苷酸療法靶向的靶點。
血脂異常和心血管疾病
根據世界衛生組織的估計，動脈粥樣硬化心血管疾病是全球導致死亡的首要原因之一。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的變化是心血管疾病事件的主要風險因子，其它風險因子包括甘油三酯富集脂蛋白水平過高，脂蛋白（a）水平過高以及高血壓。在降低這些風險因子方面，目前寡核苷酸療法針對的靶點包括：
PCSK9
PCSK9是降低LDL-C的新興靶點。它通過降解LDL受體，提高血液中LDL-C的水平。抑制PCSK9與LDL受體的相互作用或降低PCSK9水平可以讓更多LDL受體回到肝細胞表面，從而將更多LDL-C從血液中清除，降低血液中的LDL-C水平。靶向PCSK9的抗體療法和RNAi療法已經獲得批準上市。靶向PCSK9的ASO療法也已經進入2期臨床試驗。

文章圖片
▲PCSK9靶向療法的作用機理（圖片來源：參考資料[1]）
APOC3
APOC3蛋白在調節脂類代謝方面起到重要的作用，它能夠抑制肝細胞清除富含甘油三酯（TG）的脂蛋白顆粒，導致血液中的甘油三酯水平和極低密度脂蛋白（VLDL）水平升高，而高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C ， “好”膽固醇）水平降低。