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血清|JNCI：早期“癌王”也在血液中留下了蛛絲馬跡

糖尿病蛛絲馬跡正常組血清胰腺樣本診斷水平胰腺癌臨床患者血液白素

眾所周知 ， 胰腺癌是最致命的惡性腫瘤之一 ，預后極差 ， 5年生存率不足10% 。
由于疾病早期特異性癥狀不明顯且進展迅速 ， 又缺乏可靠的非侵入性診斷方法和生物標記物 ， 約80%的患者在確診時已是晚期 ， 錯過了手術時機 。 因此 ，早期發現是改善預后的關鍵因素[1] 。
目前 ， 臨床上廣泛使用的CA19-9 ， 診斷敏感性和特異性均不理想 ， 主要用于胰腺癌患者的治療評估 。 因此 ， 對臨床醫生來說迫切需要一種靈敏度高、特異性強的標志物來輔助診斷早期胰腺癌 。
近年來 ， 白素（Asprosin）的發現和研究進展給研究人員解決這一難題提供了新的思路 。白素是一種在白色脂肪中發現的激素 ， 位于FBN1編碼的前體蛋白的C末端 ， 具有升高血糖和刺激食欲的作用[2] 。
已有研究表明 ，白素在糖尿病患者體內明顯增高 ， 是２型糖尿病患者空腹血糖升高的重要因素[3] 。胰腺癌最常見的臨床癥狀之一就是糖穩態受損或糖尿病 ， 那么白素與胰腺癌和糖尿病之間又有怎樣的關系呢？
近日 ，韓國首爾國立大學的Sunghyouk Park博士及其團隊在《國家癌癥研究所雜志》（JNCI）發表重要研究成果 。 他們發現 ，胰腺癌患者的腫瘤組織可以分泌白素 ， 并釋放入血 ， 血清白素陽性診斷值為7.18 ng/mL時 ， 診斷胰腺癌的敏感性為95.7% ， 特異性為92.4% ， 并且在早期和非轉移性胰腺癌中診斷性能不變[4] 。
因此研究人員認為 ， 白素可以作為早期胰腺癌篩查的血清標志物 ， 并為胰腺癌誘導的糖尿病的診療提供了新的思路 。
血清|JNCI：早期“癌王”也在血液中留下了蛛絲馬跡
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▲ 論文首頁截圖
那么 ， 接下來讓我們一起看看Park團隊是如何篩選出這個蛋白 ， 以及如何探索白素與胰腺癌之間的關系的 。
首先 ， 研究人員采用嚴格的標準 ， 使用TCGA和GTEx數據庫篩選可用于胰腺癌診斷的血清標志物 。 篩選結果顯示 ，在Xena測序數據中12000個患者樣本和60000多個基因 ， 只有1個基因符合所有標準：FBN1基因 。 FBN1是一個編碼原纖維蛋白家族的基因 ， FBN1蛋白會被切割成原纖維蛋白和白素 。 有趣的是 ， 既往研究證實 ， 白素是一個與胰島素抵抗相關的激素[5] ， 而胰腺癌也與糖尿病密切相關 ， 那么白素與胰腺癌之間的關系如何呢？
隨后 ， Park團隊在細胞水平研究發現 ，白素在胰腺癌細胞中的表達水平高于正常胰腺細胞；與正常胰腺細胞相比胰腺癌細胞分泌到細胞培養基中白素也明顯增加 。 動物實驗結果顯示 ， 將人胰腺癌細胞（MIA PaCa-2）移植到小鼠胰腺可提高血清白素水平；同時 ， 小鼠體內形成的腫瘤中白素水平也增加 。
最后 ， Park團隊在對胰腺癌患者的胰腺組織染色中發現 ，與正常胰腺組織相比胰腺癌組織中的白素水平表達增高 。 值得注意的是 ， 早期（I期和II期）和晚期（III期和IV期）胰腺癌組織之間的染色沒有差異 ， 且與腫瘤分級無關 ， 這表明 即使在早期胰腺癌中 ， 白素水平也會增加 。
以上結果表明 ， 胰腺癌腫瘤組織可以分泌白素 ， 它可作為一種潛在的胰腺癌早期標記物 。
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▲ 白素作為胰腺癌可能的血清標志物的相關性
A：生物信息學篩查胰腺癌血清標志物；B：5個胰腺癌細胞株和1個正常胰腺（HPNE）細胞株中對白素進行免疫細胞化學染色；C：在細胞培養基中測量白素水平；D：小鼠血清中白素表達情況；E：對照組和原位異種移植癌小鼠的胰腺進行白素免疫組化染色；F：對胰腺癌患者的正常組織和胰腺癌組織進行白素免疫組織染色；G：圖F中樣本的免疫組織染色分數 。