血清|中國領銜的最大規模食管癌研究，發現無創早篩新血清標志物標志物|組織|規模|研究|患者

食管癌是嚴重危害人類健康的公共衛生難題。全球范圍內，因癌去世的患者，每二十位中就有一位是死于食管癌[1]！
食管鱗癌占全世界食管癌病例的80%以上，在東亞和非洲地區尤其高發。其中，在中國，食管鱗癌是發病率第六，死亡率第四的惡性腫瘤[2] 。
食管鱗癌的預后很大程度上取決于確診時的臨床分期，早期食管鱗癌經微創治療，五年生存率可達90%以上；而中晚期食管鱗癌經手術、放療和化療后，五年生存率目前仍不足30%[3] 。因此，食管鱗癌的早期檢測在食管癌的防治中極其關鍵，能為及時干預和有效治療提供寶貴的時間窗口，顯著提升患者預后。
當前，食管鱗癌的早篩有鱗狀細胞癌相關抗原（SCC-Ag）[4]等幾種血清標志物，但敏感性和特異性差強人意，都尚不足以作為獨立的食管癌診斷生物標志物。因此，迫切需要開發更高效的無創生物標志物，用于食管鱗癌的早期檢測。
miRNA是一類長度約為20-25個核苷酸的非編碼RNA ，能通過轉錄干擾或翻譯抑制，調節基因表達。由于結構穩定，以及在血清中表達豐度高， miRNA有成為癌癥無創生物標志物的潛力[5] ，是當今挖掘食管鱗癌血清標志物的研究熱點。
近日，中國國家癌癥中心的劉芝華教授聯合美國、日本和南非的科學家，在國際頂級醫學期刊 Molecular Cancer 上，發表了食管鱗癌miRNA血清標志物的重要研究成果[6] 。

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論文首頁截圖
他們通過生信分析，挖掘和鑒定出食管鱗癌的八種血清高表達miRNA ，并以此構建診斷模型，在幾項大型、獨立、多種族、多中心的回顧性和前瞻性隊列中，證明該miRNA組合對食管鱗癌具有明顯優于傳統血清標志物的卓越診斷性能，而且經濟便捷，具有強大的臨床應用價值。
這個設計精巧的研究分為五個步驟，分別是：miRNA的數據挖掘鑒定、組織表達驗證、血清表達驗證，以及診斷模型的回顧性隊列驗證和前瞻性隊列評估。研究樣本來自中國、日本和南非的醫院，一共約1800份來自食管鱗癌組織和癌旁正常組織，以及食管鱗癌患者和健康對照血清的臨床樣本。

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研究流程
研究伊始，劉芝華教授團隊首先選定TCGA和GEO數據庫的三個獨立的食管鱗癌miRNA表達譜數據集，進行生物信息學分析，挖掘出18個在食管鱗癌組織中高表達的miRNA 。
隨后，他們在線鑒定了這18個候選miRNA對食管鱗癌的診斷性能。結果顯示，在原來的三個食管鱗癌數據集中，候選miRNA的AUC都超過0.98 ，表現出優異的診斷潛力。此外， miRNA調控網絡在線分析顯示，候選miRNA的靶基因在癌癥相關的信號通路中明顯富集。

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圖A-C分別為miRNA在三個數據集的表達火山圖，圖D為候選miRNA的篩選流程
接著，研究人員對這18個候選miRNA進行了線下的組織表達驗證。結果證實，相比于在癌旁正常組織，這18個候選miRNA在食管鱗癌組織中的表達的確顯著上調。
既然研究的目的是開發食管鱗癌的一種無創液體活檢標志物，而非有創的組織活檢標志物。那么，這些在食管鱗癌組織中高表達的候選miRNA ，有多少也是在患者的血清中高表達，從而能夠轉化為液體活檢標志物？
為了評估這18個候選miRNA的轉化潛力，研究人員在食管鱗癌患者和健康對照人群中，對它們在血清中的表達水平進行了檢測。結果顯示，這18個miRNA中，有8個（miR-103、miR-106b、miR-151、miR-17、miR-181a、miR-21、miR-25和miR-93）在食管鱗癌患者的血清中表達明顯增多。