腫瘤|《細胞》子刊：紅肉陷阱，竟是免疫治療的神來之筆？復旦團隊發現，腸菌代謝物TMAO能夠加強三陰性乳腺癌患者對免疫治療的反應( 二 ) 細胞|陷阱|火腿腸|研究|患者

具體來看，瘤內注射TMAO可顯著增加CD8 + T細胞和M1巨噬細胞的浸潤，提高細胞因子干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。如果使用CD8中和抗體清除小鼠的CD8 + T細胞， TMAO的抗腫瘤作用也就被削弱。
進一步研究發現， TMAO并不是直接調控CD8 + T細胞的毒性。TMAO能夠通過激活內質網激酶PERK ，誘導由GSDME蛋白介導的腫瘤細胞焦亡，向腫瘤微環境中釋放IL-1β和IL-18等炎癥因子，從而增強CD8+ T細胞的浸潤和殺傷功能。

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TMAO促進腫瘤細胞焦亡，從而募集并活化CD8 + T細胞
而且，不僅是腫瘤組織內，只要血液中TMAO夠多，照樣可以發揮出抗TNBC腫瘤的功力，協助免疫治療。
研究團隊收集了12名使用PD-1抑制劑進行治療的TNBC患者的血液樣本。其中， 6名患者在5個治療周期后病情進展， 6名患者達到部分緩解。經對比發現，TNBC患者血液中TMAO水平，與CD8 + T細胞的細胞毒性以及免疫治療效果呈正相關。

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血液中TMAO水平越高，患者無進展生存期越長，腫瘤生長抑制效果更好， CD8 + T細胞毒性越強
這在小鼠體內實驗中也得到了驗證。研究者們通過給TNBC小鼠（66cl4 TNBC或4T1 TNBC）腹腔注射TMAO ，來提高小鼠血液中TMAO水平。
結果顯示，與單獨腹腔注射PD-1抑制劑相比，單獨使用TMAO或使用TMAO+PD-1抑制劑聯合治療，能夠更明顯抑制小鼠的腫瘤生長，腫瘤內CD8 + T細胞浸潤增加、IFN-γ水平升高。
既然如此，研究者們尋思著，這里能不能借用腸菌之力，來提高腫瘤組織或血液中TMAO水平。
開頭咱說了，腸道中有菌群能夠代謝產生TMAO（其中就包括Clostridiales）。研究者們發現，依賴于腸菌的作用，富含膽堿的飲食可以有效提高小鼠腫瘤組織中的TMAO水平，抑制腫瘤生長，并增強小鼠對PD-1抑制劑的應答。

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免疫治療時配上富含膽堿飲食，效果頂呱呱
當然，要想TMAO水平高， Clostridiales也不能少
總體來說，研究團隊發現，TNBC患者的腫瘤組織或血液中的微生物代謝物TMAO水平較高，與良好的免疫治療反應相關。
TMAO能夠促進腫瘤細胞焦亡作用，從而增強CD8 + T細胞的抗腫瘤免疫功能。通過補充TMAO或是食用富含膽堿的食物，即可改善小鼠的免疫治療反應、抑制腫瘤生長。
雖說站在心血管健康的角度，應該對TMAO避而遠之。但就治療這個難啃的TNBC來說，研究團隊還是對TMAO抱以很大期望。一方面， TMAO或可作為預測TNBC患者免疫治療反應的生物標志物；另一方面，或可將補充TMAO或是富含膽堿的飲食作為TNBC免疫治療的輔助療法。
當然，如何平衡TMAO對患者健康的利與弊，還有待更多的探索。
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