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團隊|首個口服PD-L1小分子抑制劑研究數據發布( 二 )

腫瘤單抗小鼠利珠團隊水平效果藥物細胞治療患者研究荷瘤


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INCB086550顯著抑制腫瘤發生發展
為了進一步了解INCB086550在活體中對PD-L1的抑制效果 ， 及其在腫瘤微環境中的分布 ， Rios-Doria團隊利用荷瘤小鼠進行體內藥物動力學及藥效學研究 。 結果發現 ， 24小時內單次15 mg/kg的INCB086550給藥后 ， MDA-MB-231荷瘤小鼠的腫瘤細胞上PD-L1水平下降幅度為26% 。 隨著給藥劑量和給藥次數的增加 ， 對PD-L1的抑制效果也逐步提高 ， 當24小時內兩次200 mg/kg的INCB086550給藥后 ，PD-L1水平下降幅度更是高達91% 。
除此之外 ， 在這個模型中 ， Rios-Doria團隊還發現單次150 mg/kg的INCB086550給藥30分鐘后 ， 對細胞表面PD-L1的抑制效果就已超過50% ， 24小時后對PD-L1的抑制效果增加到78% 。 并且 隨著給藥時間的延長 ， 腫瘤內的INCB086550的藥物濃度逐步提高 ， 而血清中藥物濃度則逐步降低 。
令人欣喜的是 ， Rios-Doria團隊 在PD-L1陰性的腫瘤（HT-29 ， 人結腸癌細胞系）內也檢測到INCB086550的存在 ， 暗示其浸潤并不依賴與PD-L1結合 。 此外 ， 他們還發現INCB086550在腫瘤組織中的濃度顯著高于外周血 ， 說明其具備較好的腫瘤滲透及滯留能力 。 相較于單克隆抗體 ， 這也是INCB086550治療吸引人的關鍵之處 。
團隊|首個口服PD-L1小分子抑制劑研究數據發布
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為了了解INCB086550的抗腫瘤效果 ， Rios-Doria團隊將人源PD-L1蛋白表達在小鼠結腸癌細胞系MC38上 ， 并對C57BL/6小鼠進行荷瘤實驗 。 結果顯示 ，荷瘤小鼠經過每天兩次的2 mg/kg、20 mg/kg和200 mg/kg的INCB086550給藥后 ， 第16天 ， 其腫瘤體積分別下降32%、66%和69% 。 值得注意的是 ， 5 mg/kg的阿替利珠單抗治療對腫瘤的抑制效果為73% ， 與INCB086550治療效果相差無幾 。 同時 ，INCB086550治療后腫瘤微環境中CD8+T細胞的浸潤水平顯著增加 。
除此之外 ， 他們還給NSG重度聯合免疫缺陷小鼠注射人CD34陽性的造血干細胞 ， 并進行乳腺癌（MDA-MB-231）荷瘤實驗 ， 構建人源化小鼠腫瘤模型 。 與前面結果一致 ， 荷瘤小鼠經過 每天兩次的20 mg/kg、60 mg/kg和200 mg/kg的INCB086550給藥后 ， 第21天 ， 其腫瘤體積分別下降55%、54%和61% ， 達到了與阿替利珠單抗相似的抗腫瘤效果 ， 而這一作用依賴健全的免疫系統 。
【團隊|首個口服PD-L1小分子抑制劑研究數據發布】RNA-seq結果也顯示 INCB086550治療后MDA-MB-231腫瘤組織中IFN-γ、PD-1、LAG3和Granzyme B等基因的表達水平顯著提高 ， 暗示T細胞處于活化狀態 。 重要的是 ， 該小分子處理并沒有造成可見的副作用 。
以上的臨床前數據說明 ， INCB086550通過結合PD-L1蛋白 ， 導致其二聚化 ， 并進一步內化至細胞核內 。 正因為細胞表面PD-L1水平顯著降低 ， INCB086550處理能夠阻斷免疫抑制性信號 ， 激活機體免疫系統 ， 增強免疫細胞效應功能及腫瘤局部的浸潤能力 ， 從而發揮腫瘤免疫監視功能 ， 控制腫瘤發生發展 。
為了了解INCB086550的臨床效果 ， Rios-Doria團隊開展了1期臨床研究 。 目前這個臨床研究還正在進行中 。
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INCB086550在1期臨床實驗中展現較強的腫瘤抑制作用
從1期臨床研究的早期數據來看 ， INCB086550治療能夠顯著抑制單核細胞上PD-L1的水平 ， 并呈現劑量依賴的特性 。 同時 ，INCB086550治療能夠促進患者血清中CXCL9升高1.8倍 ， CXCL10升高1.4倍 ， IFN-γ升高3.8倍 。
以上結果說明在INCB086550治療后 ， 免疫系統處于活化狀態 。 Olink?蛋白質組學檢測結果顯示 ， 血清中其它IFN-γ相關的細胞因子和免疫調控蛋白 ， 包括Granzyme B和Granzyme H等因子的水平也有所增加 。 令人興奮的是 ， 一位54歲的女性患者在接受治療后腫瘤病灶顯著縮小 。