團隊|首個口服PD-L1小分子抑制劑研究數據發布效果|藥物|利珠|研究|患者|腫瘤

近些年來，免疫檢查點抑制劑（ICI）治療成為抑制腫瘤發展、延長癌癥患者生存期的殺手锏。其中代表性藥物包括靶向CTLA-4的伊匹木單抗、靶向PD-1的納武利尤單抗和帕博利珠單抗，以及靶向PD-L1的阿替利珠單抗[1] 。
雖然上述免疫檢查點抑制劑能夠激活機體免疫系統，逆轉T細胞耗竭，釋放細胞因子和細胞毒性顆粒，從而殺傷腫瘤，并在臨床治療中得到了充分的驗證；但是，仍有40%-60%的患者對ICI治療無響應[2,3] 。
值得注意的是，目前ICI療法以單克隆抗體藥物為主，其高昂的治療費用也往往讓很多患者望而卻步。與單克隆抗體相比，小分子抑制劑除了口服更方便之外，還具備半衰期短、制備工藝簡單、價格較低、有效穿透血腦屏障、更易進入腫瘤微環境等優勢[4] 。雖然以往的研究發現某些小分子能夠阻斷PD-1和PD-L1的結合，但是并不具備較好的成藥性[5] 。
近日，來自美國Incyte公司的Jonathan Rios-Doria及其團隊，在著名期刊 Cancer Discovery 發表重要研究成果，他們發現靶向PD-L1的小分子抑制劑INCB086550 ，能夠阻斷PD-L1介導的抑制性信號，激活免疫細胞，增強免疫系統對腫瘤的免疫監視功能[5] 。他們的研究成果為基于PD-L1的腫瘤免疫治療提供了另一種手段，豐富了ICI治療方法，為腫瘤患者帶來了新的希望。
論文首頁截圖
接下來咱們就一起來看看口服PD-L1抑制劑INCB086550的藥物特點和早期的臨床表現。
通過藥物化學等手段， Jonathan Rios-Doria團隊發現INCB086550能夠與人、獼猴和大鼠的PD-L1蛋白結合。同時INCB086550對人、獼猴和大鼠PD-L1的半數最大抑制濃度（IC50）分別為3.1 nM、4.9 nM和1.9 nM 。相比之下，當濃度達到10 μM時， INCB086550也無法抑制PD-L2與PD-1的結合。以上結果說明 INCB086550對PD-L1的抑制作用是具有選擇性的。
細胞學實驗也進一步證實INCB086550能夠顯著抑制PD-1與中國倉鼠卵巢細胞（CHO）上人源PD-L1的結合，其IC50為13 nM ，且當INCB086550濃度超過160 nM時，抑制效果超過90% 。
流式細胞術和共聚焦熒光顯微鏡等實驗結果表明，INCB086550和PD-L1單克隆抗體競爭結合相同位點， INCB086550與PD-L1結合后，會導致抗PD-L1的單克隆抗體（阿替利珠單抗、度伐利尤單抗）無法與CHO細胞上的PD-L1分子結合。活細胞顯微成像技術進一步證實 INCB086550會迅速誘導PD-L1的二聚化和內化，并使其轉移至細胞核內，降低細胞表面的PD-L1水平。

文章圖片

小分子化合物INCB086550抑制PD-L1表達，并促使其內化
有趣的是， Rios-Doria團隊發現腫瘤細胞表面PD-L1水平越高， INCB086550的IC50越低。他們認為背后的原因可能在于高密度的PD-L1更便于二聚化，從而促進其內化，導致表面PD-L1水平下降幅度更大。這一結果也暗示，對于高表達PD-L1的腫瘤類型而言， INCB086550的治療效果可能更加理想。雖然INCB086550遇強則強，但其抑制作用并非長期存在， Rios-Doria團隊發現，停止使用INCB086550后，人乳腺癌細胞（MDA-MB-231）上PD-L1水平會迅速恢復。
至于INCB086550的作用機制， Rios-Doria團隊發現 INCB086550阻斷PD-L1后， PD-1/PD-L1通路被阻斷，導致PD-1招募蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP）能力下降，從而增強活化T細胞核因子（NFAT）信號強度，促進人外周血中的免疫細胞分泌IFN-γ ，達到與阿替利珠單抗相類似的效果。