疫苗|【經觀講堂第7期】清華大學藥學院院長丁勝：我們需要什么樣的新冠疫苗和藥物( 二 ) 新用|藥物|經觀|瑞德西韋|臨床

同樣，老藥新用也有局限性。最大的挑戰就是幾乎無法真正找到合適的、有效的老藥來應對全新的疾病。新型冠狀病毒COVID-19引起的是新冠肺炎，是一個新的病毒引發的疾病，曾經開發的針對別的疾病的藥物，要同時對該疾病有效，這種可能性不是很高。
回溯整個過程，從2020年初開始大家就開始探索“老藥新用” ，其中瑞德西韋是通過該途徑篩選出來的關注度最高的藥物之一。
瑞德西韋是針對埃博拉病毒開發的，在二期臨床的時候失敗了，因此并沒有獲批上市。 2020年1月發現新冠病毒后，基于病毒RdRp靶點，藥物研發者們覺得瑞德西韋可能有效，因為瑞德西韋曾針對其他病毒的同一RdRp靶點，進行過一系列嘗試。
回過頭來看，瑞德西韋也是為數不多最后被臨床驗證有效的一個藥物，但是它的故事也在變化。瑞德西韋最早是在武漢做的三期臨床，由我們國家的科學家主持，最后沒有達到預設的臨床終點。
隨后，瑞德西韋在美國、歐洲做了更大規模的臨床。根據第二次公布的數據顯示，在某些預設的臨床終點有一定的有效性，例如在減少住院患者的時間上等。 2022年1月剛發表的另一個研究發現，如果瑞德西韋用藥更早會有更好的效果。
瑞德西韋算是一個比較成功的老藥新用的案例。為什么早期臨床沒有獲得很好的結果，但后來的臨床效果更好呢？對于呼吸道病毒類的急性傳染病，一個共識是抗病毒藥物必須要早用，因為該類疾病有兩個階段，第一個階段是病毒要在人體宿主上建立自己的復制，這個時候抑制病毒復制就能很好發揮作用。病毒建立復制之后，會引發一系列的免疫反應，若等患者進入到重癥階段，病情已經不再是由病毒為主要驅動原因，更多的是下游的機體免疫反應。如果在此時才使用抗病毒藥物進行治療，那作用就不明顯了。
早期瑞德西韋的試驗失敗是因為用藥時很多患者已經入院且病程已進入到重癥階段了，此時病毒已經建立復制。如果無癥或輕癥時用藥，藥物作用的效果會更明顯。
另外，瑞德西韋為什么沒有那么好用？由于靶點和藥物分子的特點，該藥物只能通過靜脈注射，無法口服，所以藥物無法被廣泛使用，患者的依從性也會比較低，就不能真正在抗疫中發揮作用。
這也是為什么后來大家都希望開發口服藥。其實現在也有企業在改造瑞德西韋的結構，使它有口服利用度。君實生物和中科院合作的VV116就是對瑞德西韋做了一個小的改變，本質是為了提高藥物的口服利用度，目前還在臨床研究階段。
瑞德西韋算是老藥新用里比較成功的例子。 2020年前半年，各種各樣的老藥都在被嘗試，很多老藥被宣稱有效，最后真正被驗證有效的藥物只有3~5款，有的是針對早期感染，有的是患者進入重癥之后的免疫調節藥物。
另一個針對HIV的老藥（克力芝）也曾嘗試探索在新冠感染早期階段使用，但后來失敗了。 2020年1月曾有人猜測這個藥物可能有效，一段時間內還脫銷了，但是無論是國內還是海外的臨床研究，都已證明該藥物無效。
為什么要特別提這個藥物呢？因為這個藥物的靶點，跟今天唯一一個獲批的有效的針對新冠的特效藥物Paxlovid針對的是同一個靶點3CL ，或者叫主蛋白酶。
這個針對HIV病毒復制周期中的靶點開發的藥物，曾經在SARS期間也做過一些簡單的研究，一些在體外實驗甚至動物實驗上也顯示出有效性，但是隨后做到人體上發現確實無效。這也不奇怪，本質原因在于，新冠病毒的主蛋白酶和HIV病毒的主蛋白酶在結構上還是有明顯差別的。