疫苗|【經觀講堂第7期】清華大學藥學院院長丁勝：我們需要什么樣的新冠疫苗和藥物( 三 ) 新用|藥物|經觀|瑞德西韋|臨床

新冠口服藥的兩條研發路徑
目前來看，可以說多數的老藥新用嘗試都失敗了，只有個別的有限成功了。 2020年3、4月，無論是大的藥企還是其他研發機構，包括我帶領的全球健康藥物研發中心在內的科研團隊都意識到了老藥新用策略達不到應對新冠疫情的需求，所以很多研發機構都開始針對新冠病毒本身的靶點、機制來開發藥物。
最早確定的是兩個靶點，一個是主蛋白酶3CL ，同時也是已經獲批的輝瑞Paxlovid的靶點；另一個就是 RNA聚合酶，或者說RdRp ，也就是瑞德西韋的靶點。
這兩個靶點有幾個特點，首先，這兩個靶點在別的病毒上成功開發過有效藥物，從機制上有相當多的認知和經驗。其次，通過一些驗證，針對新冠病毒這兩個靶點去開發抑制劑，也是能夠有效抑制新冠病毒的復制，無論是體外實驗還是體內試驗。所以這兩個靶點很快成為研發機構聚焦的靶點。
這兩個靶點還各有特色，從現在結果來看，針對主蛋白酶這條路徑速度更快，所以就產生了輝瑞的抗新冠特效藥物Paxlovid 。
Paxlovid不是一個單藥，是奈瑪特韋片/利托那韋片兩個藥物的組合，為什么是兩個藥物的組合？從藥物研發的角度來，也有本質原因。第一個藥物是針對病毒的主蛋白酶這個靶點，那么第二個藥物是抑制肝臟細胞中能夠清除前面一個藥物的代謝酶。由于抑制了代謝酶，起作用的抑制新冠病毒的藥物分子就不會被體內快速代謝掉，它才能發揮作用。
開發藥物有幾個要求，首先藥物分子要結合靶向的靶點，同時不能結合其他的靶點，因為結合其他靶點就會產生潛在的毒副作用。針對靶向的靶點要有足夠的活性，針對其他靶點沒有結合，這就是獨特性和專一性。
Paxlovid組合用藥的做法也非首例。艾滋病、丙型肝炎藥物都用過這樣策略，一個藥抑制病毒，另一個是抑制人體細胞代謝酶的活性，來維持抗病毒藥物在體內足夠的曝光。
針對主蛋白酶3CL是一個比較有效的快速成藥策略，但是它也有缺陷。由于使用了另外一個藥物來抑制人體代謝酶的活性，假如有一些人群同時在服用其他藥物來管理其他疾病，那藥物之間就有相互作用，我們叫 DDI（Drug-Drug Interaction）。
所以包括我們團隊在內的很多團隊也在開發單藥，即不依賴另外一個代謝酶的抑制劑就能發揮作用。
未來來看，藥物研發還將把更多要素考慮進去。目前， Paxlovid是一天服用兩次，共5天的服用周期，相對而言是比較簡單。從更理想的角度來看，如能做到一天服用一次，會更方便。我們現在針對傳染病的藥物開發目標是讓患者能在未來只需每天服藥一次，但這對藥物分子的要求很高。
再來看RdRp這個靶點，默沙東公司引進開發了新冠口服藥Molnupiravir（也是一個老藥新用），也有一定的有效性，在美國獲得了緊急使用授權。
目前來講，針對RdRp靶點成功開發或正在開發的抗新冠藥物沒有那么多了，有以下幾個原因。第一，核苷類藥物由于靶點特點，藥物分子從化學合成的角度而言技術難度更大，所以瑞德西韋、 Molnupiravir等藥物都是曾經針對別的病毒開發的藥物，而不是新藥。
針對新冠的RdRp開發藥物分子，目前還處于比較早期的階段，確實有難度，但這個靶點也是制藥界認為充分驗證的、可以成功開發藥物的。
為什么要針對不同的靶點來開發藥物？因為新冠病毒會突變，根據進化的理論，耐藥突變株肯定會產生，只是時間長短而已。所以針對這個病毒中間不同的靶點開發藥物，未來可以通過組合的方式來更有效地對抗耐藥突變株的出現，從而更有效地治療疾病。