疫苗|【經觀講堂第7期】清華大學藥學院院長丁勝：我們需要什么樣的新冠疫苗和藥物( 四 ) 新用|藥物|經觀|瑞德西韋|臨床

總體來講，新冠口服藥物特別是化學小分子藥物，主要針對的是主蛋白酶和RNA聚合酶這兩個靶點。當然針對病毒其他靶點也在開發藥物，不過相對來說處于更早期、更初級階段。
開發更廣譜的新冠中和抗體
針對新冠還有一類藥物的開發速度也非常快，就是中和抗體。
與新冠口服藥物相比，中和抗體的作用部位和作用階段都不太一樣。病毒表面有一個S蛋白（刺突蛋白），人體細胞表面有一個ACE2受體， S蛋白和ACE2受體相互作用，使病毒進入了人體細胞，這個過程是可以被阻斷的，并且這個阻斷在被病毒感染的患者恢復過程中就會發生；病毒侵染了，個體的免疫系統就會識別病毒并產生相對應的抗體，產生免疫反應。
中和抗體是如何被發現的？最早也是在康復患者的血液中間提取能夠產生抗體的細胞，去篩選不同的抗體，看哪一個抗體有效。中和抗體最早是從康復患者產生抗體的B細胞中尋找出來的，它的好處是，由于這是人體對病毒的天然免疫反應，所以康復患者一定會產生這樣的抗體來阻斷病毒進入細胞，只要從康復患者中間去找就會有，找到最好的就行了。而這也是中和抗體開發速度非常快的原因之一。
2020年8、9月份就有中和抗體藥物進入臨床二期、三期，隨后很快就獲得緊急授權使用。
但是中和抗體藥物也有潛在的局限性，最本質的問題是，抗體結合病毒的部位經常發生突變，像奧密克戎的主要突變都在刺突蛋白上與病毒侵染細胞相關的區域，當刺突蛋白的這些區域上發生很多突變，那么前期針對這些區域開發的抗體很可能也就失效了，所以曾經開發的可能有七八款中和抗體藥物，隨著病毒的變異，最后剩下還有效的中和抗體藥物可能也就1~2款。當時針對非突變株的中和抗體藥物，可能開發出來半年后，隨著突變株出現就失效了。
另外，抗體一般是靜脈注射或者肌肉注射，使用上也不方便，對于早期用藥也不方便，而且成本非常高。有了小分子口服藥物之后，中和抗體藥物就沒有明顯的競爭優勢了，因為它們在應對新冠的功能是同質的，都是為了阻斷早期病毒建立復制。中和抗體藥物可能在一些特殊場景有更好的效果，比如針對免疫缺陷人群，按照藥物的半衰期一個月或幾個月注射一次，可以維持曝光時間。
因為新冠病毒容易產生耐藥突變，中和抗體未來的開發目標可能是更廣譜的，這也是藥物研發的聚焦方向。
新冠疫苗：應使用更加強佐劑
最后說一下疫苗的情況。疫苗從2020年開始已經有相當多的發展和成果，大家對疫苗也有基本了解。
從本質來講，無非就是以什么方式把病毒或者說病原體的某個抗原部分遞送到人體內，人體的免疫系統識別這個部分，并產生相應的免疫反應，就對機體起到了保護作用，如果感染了新的病毒，就能識別并阻斷。
不同的技術路線就是指把病毒的不同部分以不同方式傳遞到人體內，我們國家用的最多的是滅活疫苗，它本身就是病毒，只是沒有傳染性，這是一類；還有就是只用刺突蛋白，像智飛的疫苗；還有就是通過不同的載體表達病毒抗原， mRNA也好DNA也好，包括康希諾的腺病毒載體，都是一種遞送和表達抗原的方式。
目前我們面臨的問題是，這幾種路線的免疫原性是不一樣的，不同的遞送和表達方式使人體產生不同的免疫反應，是有明顯區別的， mRNA的免疫原性強、有效性高，是因為RNA本身就是一個佐劑，所以不光傳遞了抗原，它自己還是一個加強免疫反應的佐劑，它的效果就會更好。