大腦有一個專門感受由食物、性、成癮藥物等帶來欣快感覺的神經核團 ， 它位于基底節的紋狀體之中 ， 叫做 伏隔核 。 研究證明 ， 多種精神障礙疾病如自閉癥、抑郁癥等與大腦伏隔核中多棘投射神經元的不平衡輸出有關 。 伏隔核的多棘投射神經元表達多巴胺受體Drd1 (D1-MSNs) 或 Drd2 (D2-MSNs) ， 這兩種受體在神經回路的調控中起著關鍵作用[1-3] 。
眾所周知 ， 血管緊張素轉換酶(ACE)是人體內調節血壓的重要物質 ， 它通過切割血管緊張素I產生血管緊張素II ， 作用于血管緊張素II受體 ， 從而參與血壓及體液的調節 。 ACE抑制劑(ACEI) ， 如卡托普利 ， 是臨床上常用的降壓藥 ， 還可改善心臟疾病患者的心室重構 。
已有研究發現 ，在大腦背側紋狀體和伏隔核中 ， ACE可以在D1-MSN的激動下大量表達 ， 而且參與了紋狀體興奮性突觸傳遞的調節[4-5] 。
近日 ， 來自美國明尼蘇達大學醫學院的Brian H. Trieu教授團隊在《科學》上發表了他們的研究成果 ， 他們發現 ， ACEI可以調節伏隔核神經回路中內源性阿片肽的水平 ， 從而降低芬太尼等阿片類藥物成癮行為的風險 。

文章圖片

他們是如何得出這一重大結論的呢？下面讓我們來一探究竟 。
首先 ， 他們用雙轉基因小鼠的伏隔核腦片組織進行全細胞記錄實驗 ， 發現 卡托普利可以使D1-MSNs上的興奮性突觸傳遞發生長時程抑制 ， 這種現象稱為卡托普利長時程抑制 。 而卡托普利對D2-MSNs和鄰近腦區的興奮性突觸也沒有產生影響 ， 且兩者的ACE的表達也較低 。 這說明了D1-MSNs是伏隔核中ACE主要作用的多巴胺受體 。
隨后 ， 他們還探索其他ACE抑制劑或類似物是否導致上述抑制現象 。 他們發現 ， 在纈沙坦、血管緊張素II受體拮抗劑或外源性血管緊張素肽作用下的D1-MSNs沒有發生長時程抑制 ， 說明ACEI類似物并不能通過D1-MSNs發揮作用 。
為了進一步探索卡托普利長時程抑制潛在的作用受體 ， 他們使用了納洛酮 ， 一種常見的阿片受體拮抗劑 ， 對D1-MSN進行干預 。 在納洛酮持續存在的情況下 ， D1-MSNs沒有發生卡托普利誘導的長時程抑制 ， 說明了 這種抑制的發生可能與阿片受體有關 。
接下來 ， 他們探索了參與伏隔核神經回路中D1-MSNs的卡托普利長時程抑制的其他潛在成分 ， 而阿片受體的配體 ， 腦啡肽是重點的關注對象 。
Met-enkephalin-Arg-Phe (MERF)是一種對阿片受體具有高度親和力的腦啡肽 ， 由組成型腦啡肽源基因（Penk）編碼 ， 在伏隔核中大量表達[6-7] 。 用卡托普利干預小鼠腦片組織后 ， 他們對腦啡肽和其他神經肽的釋放水平進行了定量 ， 結果發現 ， 相比于背側紋狀體組織 ， 伏隔核所釋放的MERF較高 。 另外 ， 他們還發現Penk敲除小鼠中腦啡肽信號缺失 ， 表明 Penk是伏隔核腦啡肽的主要來源 。
在細胞實驗中 ， 他們發現抑制ACE后顯著增加了MERF的釋放 ， 而不影響常規腦啡肽或其他神經肽的釋放水平 ， 而且還導致了D1-MSNs的長時程抑制 。 而其他ACEI ， 如群多普利拉 ， 對伏隔核神經細胞進行干預后也可以得出一樣的結果 。 既往研究已驗證D2-MSNs也可高表達Penk[8] ， 他們使用標記D2-MSNs的基因小鼠腦片組織進行實驗 ， 進一步排除了D2-MSNs自發釋放MERF的干擾 。

文章圖片

卡托普利對細胞外神經肽水平的影響

• 篩查|《JAMA·腫瘤學》：攜帶這三個基因突變的女性，從30歲開始篩查乳腺癌可大幅降低死亡風險！
• 疫情|最新《意見》發布！唐山有序恢復堂食、客運班線、藥店營業……
• 國家|國家衛健委發布《婦幼保健機構醫用設備配備標準》
• 用藥|中藥連花清瘟預防性用藥的科學價值
• 科學囤菜指南｜特殊時期，蔬果這樣存放更新鮮
• 吃進嘴里的科學 | 肉類怎樣吃才最健康？
• 中國居民膳食指南（2016版）
• 馬羽主任做客北京廣播電視臺《健康加油站》欄目
• 腫瘤|20220416《健康加油站》預告：肺癌，重在早診早治。
• 屁股越大越長壽？到底有沒有科學依據？不妨聽聽專家怎么說！