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敲除cDC上的PD-L1導致小鼠更加肥胖 ， 并且導致脂肪組織中促炎性細胞增加
鑒于DC細胞PD-L1對脂肪組織炎癥的調控 ， Fallon教授團隊的研究人員想知道DC是否通過PD-1/PD-L1軸調控了CD4 + T細胞的極化 。 因此 ， 他們將骨髓來源的DC細胞與幼稚CD4 + T細胞共培養 ， 發現 阻斷PD-1/PD-L1后Th2細胞極化顯著減少；在培養體系中加入IL-12后 ， 阻斷PD-1/PD-L1顯著增強了Th1的極化 。 這些數據說明 DC細胞上的PD-L1可以抑制Th1極化 。
考慮到ILC2細胞是維持脂肪組織穩態的重要調控者[2] ， 研究團隊想知道DC上的PD-L1是否會影響ILC2的功能 。 因此 ， 研究人員將脂肪組織來源的ILC2與DC細胞共培養 ， 發現 阻斷PD-L1后ILC2分泌IL-13的能力顯著下降 。 這說明DC可以通過PD-L1增強ILC2的抗炎功能 。
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DC細胞通過PD-L1抑制Th1極化并增強ILC2的抗炎功能
獲得以上結果后 ， Fallon教授團隊想知道使用PD-L1抑制劑進行體內治療會不會影響小鼠的代謝 。 因此 ， 研究團隊給予 高脂飲食10周的小鼠PD-L1抑制劑治療 ， 發現接受治療的小鼠糖耐量受損更加嚴重 ， 體重也顯著增加 ， 脂肪組織中有更多的Th1與Th17細胞 。 這說明在高脂飲食期間阻斷PD-L1會促進脂肪組織炎癥以及機體代謝紊亂 。
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使用PD-L1抑制劑處理后 ， 肥胖小鼠的代謝進一步紊亂 ， 體重增長也更加迅速
臨床上有一部分腫瘤患者也有肥胖的狀況 ， Fallon教授團隊想知道接受PD-L1抑制劑治療是否會對他們的代謝狀態產生影響 。 考慮到接受治療的腫瘤患者通常會因疾病改變飲食 ， 研究團隊決定在使用PD-L1抑制劑治療期間讓小鼠恢復正常飲食 。 結果顯示 ，恢復正常飲食的肥胖小鼠在接受PD-L1抑制劑治療后 ， 體重下降更為明顯 ， 但是血糖控制能力受損更加嚴重 。
與此一致的是 ， 有報道顯示部分接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的腫瘤患者出現糖尿病[10] 。 這些數據提示我們 ， 在 正常飲食期間接受PD-L1抑制劑治療雖然可能有助于減輕肥胖患者體重 ， 但是卻可能加重代謝紊亂 。
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肥胖小鼠在正常飲食期間接受PD-L1抑制劑治療 ， 體重下降更迅速 ， 但是血糖控制能力受訓
以上的研究結果已經說明 ， 在小鼠脂肪組織中存在由DC細胞主導的抗炎調控軸 ， 那么同樣的機制在人類中是否存在？
Fallon教授團隊分析了健康人以及肥胖患者脂肪組織中PD-L1 mRNA水平 ， 發現 肥胖患者的PD-L1表達顯著上調 ， 并且PD-L1水平與肥胖程度呈現正相關 。 流式細胞術分析表明 ， 上調表達PD-L1的細胞主要是ILC2和cDC1細胞 。 這些數據暗示 ， 在 過度肥胖患者會代償性上調PD-L1的表達水平 ， 以限制脂肪組織炎癥的加重 。
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人類肥胖患者脂肪組織ILC2和cDC1細胞高表達PD-L1
總的來說 ， 這項研究揭示了DC上PD-L1在限制脂肪組織炎癥與機體代謝紊亂中的重要作用 。 并且 ， 該研究的結果也提醒我們 應該注意肥胖的腫瘤患者在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療后的代謝變化 ， 防止引起代謝相關疾病 。
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