炎性|《科學》子刊：抗癌明星PD-L1竟然還是“減重大師”！科學家發現，脂肪DC細胞通過PD-L1調控體重丨科學大發現脂肪|抗癌|科學|明星|研究|抑制

和你們一樣，只要有人提起PD-1/PD-L1通路，我第一個想到的肯定是癌癥免疫治療。
都柏林大學圣三一學院的這個研究可能要刷新我們的認知了。
近日，由都柏林大學圣三一學院的Christian Schwartz和Padraic G. Fallon領銜的研究團隊，在《科學·轉化醫學》上發表一項重要研究成果[1] 。
他們發現樹突狀細胞（DC）可以通過PD-L1調控脂肪組織的適應性免疫，限制飲食引起的肥胖。也就是說， PD-1/PD-L1這條不僅涉及人體免疫反應，還調節著我們的體重。
值得注意的是，由于PD-1/PD-L1在調節脂肪組織穩態中有重要作用，這或許能解釋免疫檢查點抑制劑的某些免疫相關不良反應。

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論文首頁截圖
如今，肥胖在世界范圍內變得越來越普遍，預防和治療肥胖及其相關疾病的需求也變得越來越迫切。了解脂肪組織從健康狀態向肥胖狀態轉變的機制有助于我們預防過度肥胖。
近些年的研究顯示，脂肪組織的代謝穩態與其中浸潤的免疫細胞有密切的關系。在非肥胖者的脂肪組織中浸潤較多的2型固有淋巴細胞（ILC2）、嗜酸性粒細胞、抗炎表型的巨噬細胞（M2）、Treg以及CD4 + 輔助型T細胞2（Th2）細胞 [2-5]；在發展為肥胖的過程中，脂肪組織中炎性細胞逐漸增加，例如促炎表型的巨噬細胞（M1）、中性粒細胞、CD8 + T細胞、Th1細胞和Th17細胞顯著增加[6,7] 。
脂肪組織中浸潤的炎性細胞，尤其是Th1、Th17和CD8 + T細胞，會促進脂肪組織中的慢性炎癥，從而促進肥胖以及機體的代謝紊亂，如胰島素抵抗[8] 。但是我們對脂肪組織中T細胞應答的調控機制還不是很了解。
已有的研究顯示PD-L1是參與調節適應性免疫系統的關鍵分子，并且PD-L1可以影響CD4 + T細胞的極化并抑制炎癥反應[9] 。因此， Fallon教授團隊想知道PD-L1是否也會影響脂肪組織炎癥。
他們發現 PD-L1缺陷小鼠在高脂飲食后體重增加更多，有更多的白色脂肪，并且糖耐量與胰島素敏感性受損。這些數據說明PD-L1在控制肥胖以及代謝穩態中發揮了重要作用。
隨后， Fallon教授團隊檢測了脂肪組織中抗炎的ILC2細胞、嗜酸性細胞以及M2型巨噬細胞的比例，發現它們在PD-L1缺陷后均有顯著減少。對Th亞群的檢測則發現， PD-L1缺陷小鼠脂肪組織中促炎性的Th1亞群顯著增加，而抗炎的Th2以及Treg顯著減少。這些數據表明，PD-L1可以在飲食誘導肥胖過程中調節脂肪組織內適應性免疫反應。

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高脂飼喂下，相比于WT小鼠， PD-L1 -/- 小鼠脂肪增加更多，糖耐量與胰島素敏感性受損更為嚴重，同時PD-L1 -/- 小鼠脂肪組織中促炎性細胞更多
不過， PD-L1在脂肪組織的多種免疫細胞上均有表達，包括ILC2細胞、CD4 + T細胞、巨噬細胞和DC細胞。那么到底是哪種細胞上表達的PD-L1發揮調控作用呢？
Fallon教授團隊使用多種條件敲除PD-L1小鼠證明， ILC2、CD4 + T以及巨噬細胞上PD-L1缺陷并不會影響肥胖進程以及機體代謝穩態。而敲除DC細胞上的PD-L1則會導致小鼠的肥胖更加嚴重，并且糖耐量與胰島素敏感性受損。對脂肪組織免疫細胞組成進行檢測發現：敲除DC細胞上的PD-L1會使脂肪組織中Th1增加而Treg減少。這些數據表明 DC細胞上表達的PD-L1可以限制脂肪組織炎癥與肥胖。