索拉非尼|JNCI：哈佛團隊發現PD-1抑制劑可促進腫瘤血管正常化，開辟肝癌治療新思路團隊|淋巴細胞|哈佛|研究人員

近日，國家癌癥中心發布了最新一期的全國癌癥統計數據，報告顯示，肝癌是我國發病率最高的五種癌癥之一，其死亡率也位居前列。其中，肝細胞癌（HCC）是肝癌的主要組織學亞型，占據原發性肝癌的75%-85%[1] ，怎樣更好地治療肝細胞癌，一直是研究人員努力的方向。
索拉非尼具有抗血管內皮生長因子受體（VEGFR1-3）活性，是一種多激酶抑制劑，可用于治療無法手術切除或遠處轉移的肝細胞癌，也是用于晚期HCC患者的首個全身性治療藥物。然而，作為抗血管生成的靶向藥物，一個不可忽視的問題就是耐藥。
近日，來自哈佛大學麻省總醫院的Dan G Duda團隊在《國家癌癥研究所雜志》（JNCI）發表了重要研究成果[2] ，為解決上述問題提供了一種可行的方案。
他們發現，先使用PD-1抑制劑治療肝細胞癌，再給予抗血管生成藥物索拉非尼繼續治療，可以增強肝細胞癌對索拉非尼的響應，促進腫瘤血管正常化，誘導有效的抗腫瘤免疫，這種序貫性聯合療法可以實現對腫瘤生長的有效控制，提高小鼠存活率。
這為改善免疫檢查點抑制劑和抗血管生成藥物的效果開辟了新的思路，為臨床治療肝細胞癌（HCC）提供了一種可轉化的策略。

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免疫檢查點抑制劑面世多年來，使得不少腫瘤患者從中獲益，但是其治療肝細胞癌的效果卻不盡如人意。但是，將抗血管生成藥物貝伐珠單抗和免疫檢查點抑制劑PD-L1抑制劑聯合使用，竟取得了不俗的治療效果[3] 。基于此，研究人員將多激酶抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯合治療，期望在合理的給藥順序下，克服耐藥，取得協同治療的效果。
接下來我們就一起看看這項研究是如何開展的。
研究人員首先進行了一項回顧性分析， 25名有肝硬化癥狀并罹患肝細胞癌（HCC）的患者在接受了至少一劑PD-1抑制劑治療后，又接受了索拉非尼的治療。其中17例患者（68%）接受了納武利尤單抗治療， 3例患者（12%）接受了帕博利珠單抗治療，另外5例使用了其他的抗PD-1抗體。
讓人驚奇的是，這些HCC患者對索拉非尼的總體反應率為12% ，中位總生存期為12.1個月。而在歐洲和亞太地區晚期HCC患者中進行的臨床實驗顯示，病患對索拉非尼的響應率僅為2%-3% ，兩項研究中的中位總生存期分別為6.5個月和10.7個月[4-5] 。對比之下，該序貫性治療方案顯示出了一定的優越性。

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【索拉非尼|JNCI：哈佛團隊發現PD-1抑制劑可促進腫瘤血管正常化，開辟肝癌治療新思路】PD-1抑制劑聯合索拉非尼序貫性治療，改善患者生存情況
于是，研究人員在動物模型中驗證這種序貫性療法中 PD-1抑制劑的啟動作用，探索序貫性聯合療法的作用機制。
為了證明 PD-1抑制劑可以增強患者對索拉非尼標準療法（高劑量， 40 mg/kg）的響應，研究人員使用了一種對 PD-1抑制劑敏感的鼠源肝細胞癌細胞系（RIL-175），建立了小鼠原位肝癌模型。荷瘤小鼠在一周內接受了3次 PD-1抑制劑治療后，繼續接受了索拉非尼的治療（40 mg/kg ，每日口服）。不出所料，序貫性聯合療法（PS組）抑制了小鼠腫瘤生長，并顯著延長了小鼠的中位無進展生存期， 22%的小鼠出現了完全緩解的癥狀。