非小細胞肺癌|新一代 EGFR 抑制劑AZD3759（佐利替尼）治療肺癌腦轉移II期臨床數據出爐！疾病|阿斯利康

2023年4月26日，《OncLive》醫學在線期刊公布了II期TRUMP試驗（NCT03574402）的研究結果。該試驗主要評估了新一代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）Zorifertinib（中文通用名：佐利替尼，代號：AZD3759）在具有中樞神經系統（CNS）轉移的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的療效和安全性。
此前， 2023年1月29日，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）官網顯示，晨泰醫藥與阿斯利康合作開發的EGFR抑制劑Zorifertinib申報上市，用于治療晚期非小細胞肺癌伴中樞神經系統轉移患者。
腦轉移是EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌的主要治療難題，大約30%～60%的患者會在不同階段出現腦轉移。然而，絕大多數EGFR-TKI藥物都為血腦屏障外排蛋白的底物，顱內的藥物濃度非常有限，所以無法有效控制顱內轉移病灶。由于缺乏有效療法，這些腦轉移患者一般預后差，常伴有嚴重的神經功能惡化、生活質量差、預期生存期短等問題。
Zorifertinib是晨泰醫藥自阿斯利康（AstraZeneca）引進的新一代EGFR-TKI ，專為治療晚期非小細胞肺癌伴中樞神經系統轉移患者設計。其具備強效的血腦屏障穿透能力，可以100%透過血腦屏障，在腦脊液、腦組織中可達到與血漿中相近的藥物濃度。

圖注：Zorifertinib的分子結構式通用名：Zorifertinib（佐利替尼）
代號：AZD3759
廠家：晨泰醫藥、阿斯利康（AstraZeneca）
靶點：EGFR
美國首次獲批時間：未獲批
中國首次獲批時間：未獲批
臨床數據
TRUMP是一項前瞻性傘式試驗，采用Simon的兩階段設計來確定樣本量，并招募了組織學或細胞學證實的非小細胞肺癌伴腦或腦膜轉移的患者。在參加這項試驗的30例患者中， 15例患者接受了每日兩次劑量為300mg的Zorifertinib治療， 15例患者接受了每日兩次劑量為200mg的Zorifertinib治療。在每28天周期的第1天至第28天給藥。每2個周期重復療程，直到疾病進展或不可接受的毒性。
試驗的主要終點是確認的客觀緩解率（ORR），關鍵的次要終點包括無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、疾病控制率（DCR）和反應持續時間（DOR）。此外，研究人員還評估了安全性和與健康相關的生活質量。
所有入組患者的中位年齡為58.5歲；46.7%的患者為男性， 53.3%的患者為女性；40%的患者目前或曾經吸煙， 60.0%的患者從未吸煙；96.7%的患者ECOG評分為1；基線疾病分期方面， 6.7%的患者為IVA期， 93.3%為IVB期。
在診斷時，所有患者都有腺癌和腦轉移。 200mg和300mg組各有1例輕腦膜轉移。對于所有患者的EGFR突變亞型， 60%的患者外顯子19缺失， 40%的患者外顯子21 L88R突變。此外， 13.3%的患者PD-L1陽性（1%~49%）， 16.7%的患者PD-L1陰性（<1%）。
中位隨訪時間為21.9個月，所有患者（n=30）的總體客觀緩解率（ORR）為70%（95% ，置信區間：50.6%~85.3%），達到了試驗的主要終點。所有應答者均證實對治療有部分反應。中位無進展生存期（PFS）為12.9個月；疾病控制率（DCR）為86.7%（95% ，置信區間：69.3%~96.2%）。
在200mg劑量組，患者的ORR為80%（95% ，置信區間：51.9%~95.7%），中位PFS為15.8個月， DCR為93.3%；
在300mg劑量組，患者的ORR為60%（95% ，置信區間：32.3%~83.7%），中位PFS為10.7個月， DCR為80% 。
對16例患者進行腫瘤或液體活檢以確定獲得性耐藥機制的存在。數據顯示， 62.5%（n=10）的患者發生EGFR T790M突變。值得注意的是，所有入組患者中有13例患者繼續接受二線奧希替尼治療。