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原料藥設備發展與新技術

知識百科

         從原料藥機械及設備的技術應用層次 ， 闡述我國原料藥設備應根據全球化市場新變化 ， 加強新技術的應用：研究環保與節能及安全技術 ， 發展自動化技術 ， 加強虛擬技術的應用 ， 實現模塊化設計等 。 關鍵詞：原料藥設備；新技術；發展；應用
1  引言
原料藥機械及設備是中國制藥裝備8大類產品之一 ， 包括反應設備、塔設備、結晶設備、分離設備、過濾設備、萃取設備、蒸餾設備、換熱器、蒸發設備、干燥設備、篩分設備、貯存設備及滅菌設備 。 眾所周知 ， 我國是原料藥生產大國 ， 但還不是原料藥生產強國 。 其原因很多 ， 但很重要的一個原因就是原料藥設備的生產和新技術應用與國際高端水平存在一定差距 。 所以 ， 要提高我國原料藥生產質量水平 ， 除了要從軟硬件上提高生產企業控制標準外 ， 還應根據全球化市場新變化 ， 加強原料藥設備新技術的應用 ， 真正與國際接軌 。
2　新技術應用
2.1　研究環保與節能 在2007年3月國家環?？偩止嫉? 066家工業污染源重點監控企業中 ， 醫藥企業占117家 ， 以發酵類原料藥生產企業居多 ， 其中部分企業因為環保問題而遭停產[1] 。 所以 ， 挖潛降耗、提高經濟效益將成為原料藥生產企業未來一段時期內的重要工作 。 下面以幾個實際應用實例來說明在環保與節能方面 ， 原料藥設備的發展及其技術應用 。
2.1.1　凍干設備 2.1.1.1　液氮真空冷凍干燥機 凍干機的制冷系統可以為干燥箱和真空冷凝器提供冷源 。 其中 ， 以壓縮機制冷凍干機較為常見 ， 但其心臟部件壓縮機常因種種因素而導致很多故障 ， 需要經常性的維護 。 如今 ， 新型液氮真空冷凍干燥機解決了這一問題 ， 如圖1所示 ， 其有效地降低了制冷系統的故障概率 。
液氮凍干機是利用液氮作為冷源給系統進行制冷的一種凍干機 ， 它與普通凍干機不同 ， 其冷源為液氮 。 而空氣中含有78%的氮氣 ， 因此 ， 液氮的制取十分方便 ， 可以說是取之不盡的一種環保能源 。 另外 ， 由于采用液氮制冷 ， 不再使用壓縮機和水冷卻器 ， 所以 ， 噪聲低、運行可靠 ， 無需心臟部件的維護保養 ， 維修簡單 ， 同時耗電減少50%以上 ， 這將會給企業帶來長遠的經濟效益 。
2.1.1.2　凍干設備的新型滅菌——室溫下的H2O2消毒
為了改善企業生產線的衛生狀況 ， 達到一定的消毒條件以避免污染 ， Vapovac消毒設備公司為凍干設備提供了一種全新的滅菌工藝[3]——在現有真空系統的作用下 ， 使氣態H2O2被輸送到凍干機的管道中 ， 進行過氧化氫殺菌消毒 。 這種工藝與其它消毒工藝的顯著區別在于 ， 氣態H2O2滅菌過程是在室溫與真空條件下進行的 ， 所以具有如下特點：（1）與其他化學消毒方法相比 ， 減少了人力 ， 也降低了設備受到污染的風險 ， 并且不產生致癌或者導致基因突變的副產品；（2）無需超壓防爆容器 ， 相應降低了使用投入成本；（3）無需附加使用任何氣體分布設備 ， 消毒劑能夠很好地分布在干燥機各個死角里 ， 實現了全方位的消毒工作（這是普通的蒸汽消毒所未能實現的）；（4）與蒸汽消毒相比 ， 降低每個消毒周期中20%的成本和50%的消毒時間 。
2.1.2　干燥設備 2.1.2.1　新型螺旋干燥機——干燥與冷卻的組合
為了能在狹小的空間里實現對藥物“干燥+冷卻”的生產工藝 ， 德國heinen公司設計生產了一種新型螺旋干燥機 ， 它具有兩套獨立而又很好協調合作的系統：第一套負責干燥過程 ， 第二套負責冷卻過程 。 這樣就使得在整個持續的生產過程中 ， 設備中存在著兩個完全不同的溫度區域 。 整個干燥過程是自下而上地進行 ， 而這條自下而上的路徑就是一條螺旋帶 。 藥物在完成干燥過程之后 ， 在頂端進入冷卻區開始冷卻 。 藥物的冷卻過程是在冷卻系統的操縱下 ， 從上至下也是以螺旋狀進行的 。 如此 ， 藥物經過自下而上的干燥和從上至下的冷卻 ， 最后離開設備 ， 被運輸到包裝流水線進行包裝 。 在干燥機中 ， 大部分采用的空氣都會被整個過程用作循環空氣 ， 這樣的做法使得整個設備的廢氣排放量被降到最低 ， 從而高效地利用了能源 。 另外 ， 系統處理空氣的整套設備 ， 包括過濾器、潤濕器、熱交換器、鼓風機、自動控制閥門和活性炭過濾器等都是在獨立的技術空間內操作的 ， 這樣的設計減少了間歇和凈化的時間 ， 也就意味著節約了生產成本 。
2.1.2.2　立式全自動壓濾機——過濾分離與干燥的組合 隨著產品粒度不斷變細的趨勢 ， 越來越多的制藥企業在使用低消耗高產出的工藝 ， 其主要部分之一就是脫水方法的先進性 ， 以降低能耗及產品浪費和損耗的程度 。 芬蘭Larox的全自動固液分離解決方案顯著降低了能耗、水耗、人力需求和廢水處理費用 ， 并提高了產品回收率 。 Larox立式全自動壓濾機與其他常規的脫水方式全然不同 ， 它并非采用離心、真空、熱力或其他類似的方法 ， 而是把液壓和可膨脹隔膜組合 ， 使分離力量最大化 ， 從而以最小的能耗得到更有效的固液分離效果 。 與離心機、真空過濾機等相比 ， Larox立式壓濾機可以大幅提高現有干燥機處理能力 。 例如 ， 濾餅水分降低3%就可以使干燥設備的處理量提高16% 。 如果無需提高產量的話 ， 可以大幅降低單位干燥能耗（費用/t產品） 。
 
2.2　研究安全應用 在醫藥生產企業中 ， 許多原料在生產加工前呈粉狀或散裝物料的狀態 。 而粉狀物質與空氣混合形成的含粉塵混合氣常常是易于爆炸的危險品 。 為了防止生產過程中發生意外事故 ， 不允許有爆燃危險的原料隨意“流動” 。 真空負壓輸送系統[6] ， 由于采用了模塊式的結構設計 ， 使用非常靈活 ， 應用廣泛 。 它既可以從筒狀容器中抽取原材料 ， 也可以從集裝容器中向各種不同的工藝設備輸送原材料 ， 例如 ， 生產開始階段的混合設備、過濾設備 ， 充填上料設備以及壓片和包裝設備 。
 
模塊式粉質原材料真空和壓力運輸系統 ， 它是由粉質原材料運輸系統和原料桶清空系統組合在一起的新系統 ， 能夠使設備原材料的裝卸與周圍環境完全隔離 。 與其他多種不能承受壓力沖擊的隔離系統不同 ， 這一新的“復式解決方案”能夠用于承受溫度、壓力或者真空負壓沖擊的反應釜中 。 即使是在有腐蝕性的環境中使用時 ， 也只需更換一個耐腐蝕的輸出閥就可以了 。
特點：（1）系統完全沒有電器部件 ， 因此決不會因為電火花而引起爆燃；（2）系統沒有任何旋轉零部件 ， 如軸承等 ， 因此 ， 也沒有摩擦 ， 所以不存在由于摩擦生熱引起爆燃爆燒的情況；（3）可增設專用惰性氣體（如氮氣）保護裝置 ， 以滿足不適合使用標準真空負壓的輸送設備；（4）運輸系統和原料桶清空系統組合（包含CIP） ， 使原料的裝卸與周圍環境完全隔離；（5）上料系統模塊式結構設計 ， 能使用戶按需選擇并達到最佳配置 ， 防止污染、保障安全 。 例如 ， 采用真空負壓輸送裝置可將不同的原材料都輸送到混合器中 。
 
2.3　在線技術應用與自動化 制藥生產過程中的“在線”與生產的實時性是分不開的 。 要真正做到“在線”（檢測、控制……） ， 必須依靠自動化技術及其應用 ， 以實現實時檢測和過程控制等 。
2.3.1　真正在線的CIP、SIP 隨著藥品生產質量日趨提高 ， 人們越來越注重藥品生產過程中每個工序的可靠性與最終產品污染物的含量 ， 其中很重要的工序就是設備清洗及滅菌 。 而在位清洗（CIP）和在位滅菌（SIP）的提出給制藥生產設備又提出了更高的要求 。 然而 ， 目前對有些設備被稱為帶有CIP或SIP是存在著誤區或混淆視聽的[7～8] ， 如單有清洗噴頭或單有蒸汽進口 ， 而沒有系統設計；設計不合理和沒有控制程序、控制系統；沒能根據URS（用戶需求標準）做DQ文件支持等 。 其實這些都無CIP/SIP意義 。 真正在線的CIP/SIP應具有控制過程、系統設計 ， 由URS來設計確認、模擬技術設計確定等 。
2.3.2　準確監測滅菌過程的溫度 為了保證自動化生產過程的高質量 ， 藥品的生產必須符合非常嚴格的要求 ， 將由微生物污染帶來的風險降到最小 。 而防止污染的關鍵是對車間和設備進行定期的清洗和殺菌 ， 通過在線消毒過程 ， 用121～135 ℃的蒸汽清洗15～30 min 。 但溫度測量必須是衛生設計的 ， 不允許出現污染積聚物 。 圖6所示帶有插入式傳感器的標準測量儀表具有精確的測量效果 ， 但同時也有幾項重要的缺陷：（1）必須被焊接到管道系統里 ， 焊接必須被拋光 ， 在大部分細小的焊點處會有微小顆粒污染的風險；（2）會阻礙管道液體的流動；（3）會導致測量值的不一致等 。 較為理想的解決方案是采用圖7所示管夾式電阻溫度計 ， 它是一種特殊的銀制溫度傳感器 ， 通過持續的彈力反壓在管路上 ， 被擬合為插入式測量 。 管夾式電阻溫度計無需焊接 ， 安裝簡便；測量管道溫度時不會影響管道內部 ， 不干擾生產過程 ， 能準確控制溫度 ， 精度高 ， 測量結果具有較高的可重復性 ， 且易于清洗死角、費用低
2.3.3　在線腐蝕檢測——實現腐蝕的可控性 腐蝕是原料藥設備不可忽視的現象 ， 其每年都會給企業帶來不小的經濟損失 ， 僅德國由腐蝕而帶來的經濟損失總額就高達幾千億歐元 。 但這些腐蝕損失中的一部分是可以避免的 。 遺憾的是 ， 在此之前還沒有對腐蝕程度有一個明確清晰的等級劃分 ， 也不能像壓力或溫度那樣直接進行測量 ， 其原因就是未建立起有效的腐蝕檢測方法 。 然而 ， 隨著微電子技術的不斷發展 ， 基于“因腐蝕而使電流變化—傳感電極—檢測”原理的SmartCET腐蝕傳感器 ， 可解決問題 。 該傳感器是美國InterCorr公司的專利產品 ， 它被視為“電極被腐蝕了的電子部件” 。
腐蝕傳感器可實現如下功能：（1）精確的動態計算 。 設備管道腐蝕是一個動態的變化過程 ， 腐蝕程度不同 ， 系統傳感參數就不同 ， 從而可通過精確的計算實現動態測量；（2）腐蝕孔位置的確定 ， 保證測量的可靠性 。 孔洞性腐蝕是一種表現方式 ， 它表示在均質材料的局部有不均質的點 。 在SmartCET腐蝕傳感檢測技術中 ， 根據不同點測定所反饋的信息 ， 可以確定腐蝕點的缺陷結構 ， 從而實現腐蝕孔位置的確定 。 可見 ， 腐蝕傳感器的使用 ， 可實現腐蝕的可控性 。 腐蝕檢測已不再是理論上的科學技術 ， 而將成為原料藥設備中實實在在的一個組成部分 。
2.3.4　工況診斷和監控 設備的故障停機不僅增加生產成本 ， 而且將可能造成整批產品報廢 ， 為企業帶來嚴重的損失 。 所以 ， 設備工況診斷和監控技術在制藥等流程工業生產企業中的應用不斷增多 。
【原料藥設備發展與新技術】 工況診斷分析有3個層次：簡單監控（故障識別）、定位分析（故障位置的分析測定）、診斷分析（故障界定） 。 例如 ， 對調節閥及設備管道系統的工況進行監控 ， （1）利用傳感器對壓力和流量進行監控；（2）根據第一層次得出的設備工作參數進行分析評判 ， 并進行狀態注釋說明；（3）所有診斷信息都上傳并予以可視化顯示 ， 便于操作者有目的地采取維護保養措施 。
所以 ， 故障診斷分析系統不只是一個閃爍發光的LED二極管系統 ， 工況診斷和監控技術將成為原料藥設備的實用技術 ， 它可持續降低設備整個壽命周期內維護保養費用 。 同時 ， 也可以保證產品的高質量 ， 實現快速、高效的維護保養和維修 ， 提高設備利用率 。
 
2.4　設計方法——應用模擬技術、虛實結合 在當今的工業設計中 ， CAD/CAM/CAE已經很普遍 ， 但是模擬技術、虛擬技術在原料藥設備的設計和制造中的應用卻還有待于進一步開發和深化 。 事實上 ， 模擬技術與虛擬技術的應用 ， 能使原料藥設備方案的規劃設計者和生產者獲得多方面的收益 。
2.4.1　虛擬模型——一目了然、適時檢驗 空氣壓縮機產品 ， 虛擬設計的空氣壓縮機 。 通過交互的虛擬現實、可視化設計過程 ， 使規劃非常易于理解 ， 提高了規劃設計的質量 。 同時 ， 在進行規劃設計時 ， 可進行多方案對比 ， 從中選出最佳方案 。 通過虛擬原型、利用詳細的模塊 ， 可以進行虛擬裝配、適時檢驗 ， 以檢查各零部件尺寸以及可裝配性 ， 及早地發現問題 ， 準確地界定可能出現問題的范圍 ， 及早考慮替代方案 ， 及時修改錯誤 ， 方便安全性能檢測；通過虛擬原型 ， 可以進行虛擬試驗 ， 而不用再去做更多的實物試驗 ， 這樣 ， 既節省了時間又節約了費用 。 可見 ， 模擬技術將逐漸成為設備規劃設計的重中之重 。
 
2.4.2　網絡化工作方式——事半功倍 模擬技術使得工藝流程具有更好的直觀性 ， 可以更方便地進行生產工藝流程分析 ， 因此設計者們在規劃和設計過程中傾向于利用這種“虛擬的現實場景”與用戶一起進行討論 。 而且 ， 在這種虛擬的現實世界中也可以檢測未來設備的性能 ， 對其進行優化改進 ， 以節約日后的設備維護保養和維修時間 。 虛擬現實的智能設計軟件能使多位設計師同時參與項目的規劃設計 ， 相互交換意見 ， 共同測試設備 ， 尋找維護保養戰略 。
另外 ， 面向對象的數據模型和模塊化設計成為非常有效的整體設計技術 ， 集成規劃設計使之很快適應不同的應用領域 。
總之 ， 模擬技術、虛擬技術的應用 ， 使設計—調試整個過程更加快速和清晰可讀、項目設計修改快速實現、新設備設計費用明顯地降低 ， 其結果使規劃項目設計速度可提高30%；項目設計費用可降低40%；項目的投資費用可降低30% 。
2.5　結構設計模塊化 在醫藥工業領域 ， 對新設備的需求往往是由幾個因素引起的 。 首先 ， 生產地域的集中化趨勢日益明顯 ， 隨之而來的是對一些生產線進行必要的重新裝備 。 其次 ， 含有高活性成分的新藥不斷問世 ， 這也要求對舊設備進行升級換代 ， 以適應新的生產需要 ， 同時又能滿足GMP和FDA條例的規定 。 制藥工藝的特點、GMP以及新的生產需要 ， 使制藥裝備產品正從簡單的機電一體化向系統化、模塊化的解決方案發展 ， 以適應用戶的變化和最快最好的更新產品 。
2.5.1　多功能模塊化組合 模塊化設計是協調顧客多樣化需求、實現快速響應并降低產品成本的一種有效方法 。 M5多功能系統 ， 它結合了醫藥工業最常用的研磨理念 ， 可以在幾分鐘內轉換成不同功能的研磨機 。
 
M5多功能系統由標準組件（計量單元、進出料單元、CIP單元、控制單元、機殼結構）和功能單元（螺旋氣流磨、流化床對噴氣流磨、沖擊磨/分級輪組合、超細分級機）組成 ， 通過標準組件和不同的功能單元的組合 ， 可構成不同功能研磨機 。 如標準組件＋螺旋氣流磨即可形成螺旋氣流磨機組合 ， 如圖13所示；標準組件＋流化床對噴氣流磨即可形成流化床對噴氣流磨機組合 ， 所示；標準組件＋沖擊磨即可形成超細沖擊磨機組合 。
可見多功能模塊化組合結構設計靈活機動、組合快速 ， 并能有效隔離和節省空間 。
2.5.2　與工藝相結合的模塊化 隨著GMP貫徹的深入 ， 制藥裝備產品也正從簡單的機電一體化向與生產工藝操作相結合的模塊化裝置方向發展 ， 以提高自身設備的技術檔次 。
原料藥結晶設備 ， 其特點在于攪拌形式是應用模塊化方式研發的：不同的物料類型 ， 攪拌形式也不同 ， 然后通過模塊化設計 ， 利用流體力學分析研究 ， 設計出特殊構造的槳葉 ， 以保障晶體的形成和不破碎 ， 保證設備的合理性和優化性 。
 
為模塊化CIP工作站 ， 是根據CIP工藝流程通過模塊化設計組合而成 。 其規格形式多種多樣 ， 涵蓋范圍廣泛 ， 從生物發酵、中藥材提取、原料藥生產到血液制品設備均可清洗 ， 為制藥企業設備的清洗驗證提供了有效保障 。
藥物配料系統集成模塊 ， 是將濃配、稀配、過濾、滅菌、潔凈液體的輸送等工序組合在一個模塊化的裝置上 ， 使系統操作方便、物料密閉運行、減少雙向污染、符合GMP要求 。
多功能提取濃縮模塊化裝置 ， 它集動/靜態水提取、動/靜態醇提取、熱回流提取、索氏提取、滲流提取、水蒸汽蒸餾提取于一體 ， 可完成多種方式的提取過程 ， 是現代工藝技術與傳統提取方式相結合的產物 。
總之 ， 與工藝相結合的模塊化設計 ， 使系統或裝置能按工藝要求進行組合 ， 操作簡化、使用方便 ， 密閉運行、防止污染 ， 并能達到環保、節能、符合GMP等要求 ， 是制藥裝備技術創新的方向 。
3　結語
我國加入WTO之后 ， 制藥機械市場變得更加開放 ， 制藥裝備經濟正在產生深刻的、根本的并富有光明前途的變革與創新 。 作為中國制藥裝備主要產品之一的原料藥設備 ， 在這場變革與創新中要獲得令人滿意的發展 ， 必須符合國家環保與節能的導向政策、遵循安全應用規則、努力發展自動化技術和虛擬技術的應用、實現模塊化設計 ， 只有這樣 ， 我國原料藥設備的發展才能真正實現從仿制到自行開發、再到自主創新 ， 從而與國際接軌并踏入世界先進技術行列