CAR-T聯合溶瘤病毒,最前沿的抗癌技術,可能碰撞出無限的抗癌可能! _健康小知識

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近些年來，癌癥的免疫治療大幅發展， CTLA-4聯合PD-1、CAR-T聯合PD-1、PD-1聯合Lag-3等不同的免疫治療方法組合也屢見不鮮。近日，梅奧診所的RichardG.Vile等人就開創了一種新的免疫治療組合[1] 。他們將CAR-T和溶瘤病毒兩種免疫治療方法聯合起來。溶瘤病毒可以通過CAR-T上的TCR激活CAR-T ，而CAR-T也能把溶瘤病毒帶到腫瘤之中，讓溶瘤病毒更好的感染癌細胞。在動物試驗中， CAR-T與溶瘤病毒的組合延長了黑色素瘤和顱內神經膠質瘤小鼠的壽命。或許，溶瘤病毒和CAR-T能成為一對黃金搭檔。
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CAR-T是一種治療癌癥的細胞療法，在T細胞上加載了人工構建的嵌合抗原受體（CAR），已擺脫TCR識別抗原時對MHC分子的依賴。 CAR其實就是模仿TCR設計的，但在對抗原的敏感性、下有信號等方面與原版的TCR還是有很大差異[2] 。這就使得， CAR-T治療依然存在種種缺陷。尤其是面對實體瘤時，癌細胞表面特異性抗原表達量較低，難以充分刺激CAR保持CAR-T細胞的增殖能力和持久性，腫瘤中的免疫抑制微環境也會誘導CAR-T細胞功能減退[3] 。不過， CAR-T細胞雖然被人為加載了CAR分子，但原版的TCR并沒有被去除，依然可以通過刺激TCR來獲得激活。此前的研究就發現，由EBV特異性T細胞生產的CAR-T ，可以在患者體內產生更高的循環CAR-T細胞數量[4] 。如果把EBV換成一個專門感染癌細胞的溶瘤病毒，是不是能有一個更好的效果呢？而且，研究人員之前還發現， CAR-T可以搭載溶瘤病毒，將病毒送到癌細胞處，幫助其感染癌細胞。如果溶瘤病毒再反過來激活CAR-T ，那豈不是一個絕佳的組合？
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研究人員首先在黑色素瘤小鼠中嘗試了靶向EGFR的CAR-T細胞與溶瘤病毒VSV-mIFNβ的組合。試驗顯示，溶瘤病毒的加入大幅提高了CAR-T在小鼠體內的增殖能力，脾臟、腫瘤和血液中的CAR-T細胞數量都大幅提高。在溶瘤病毒作用下，小鼠體內10%~20%的CD8+CAR-T都是同時靶向EGFR和溶瘤病毒的雙特異性CAR-T（DSCAR-T）。而且相比于一般的CAR-T ，這些DSCAR-T對癌細胞的殺傷能力更強。特別是靶抗原表達水平較低，一般CAR-T無法識別殺死的癌細胞， DSCAR-T依然能夠有效殺死。
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溶瘤病毒大幅提高脾臟、腫瘤和血液中的CAR-T數量研究人員還發現，如果按照先前研究中的方法，將溶瘤病毒搭載到CAR-T上，相比單獨注射溶瘤病毒，可以進一步提高淋巴結中的CAR-T數量和對癌細胞的殺傷能力。在小鼠試驗中，使用搭載VSV-mIFNβ的CAR-T細胞，并在7天后再次靜脈注射VSV-mIFNβ溶瘤病毒，顯著提高了黑色素瘤小鼠的生存期， 7只小鼠有6只存活超60天。改用另一種溶瘤病毒——呼腸孤病毒，在黑色素瘤和腦干膠質瘤小鼠中也都獲得了類似的效果。
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使用搭載溶瘤病毒的CAR-T ，并在7天后再次注射溶瘤病毒，大幅提高了黑色素瘤小鼠的生存期論文作者Vile博士表示：“我們希望能夠在一兩年內將這一策略用于臨床試驗。通過在梅奧診所進行此類試驗，我們將有可能看到我們是否可以將CAR-T細胞療法的功效進一步提高，用于不同類型的實體瘤的治療。 ”參考文獻：[1].EvginL,KottkeT,TonneJ,etal.Oncolyticvirus–mediatedexpansionofdual-specificCARTcellsimprovesefficacyagainstsolidtumorsinmice[J].ScienceTranslationalMedicine,2022,14(640):eabn2231.[2].SalterAI,RajanA,KennedyJJ,etal.ComparativeanalysisofTCRandCARsignalinginformsCARdesignswithsuperiorantigensensitivityandinvivofunction[J].ScienceSignaling,2021,14(697):eabe2606.[3].WagnerJ,WickmanE,DeRenzoC,etal.CARTcelltherapyforsolidtumors:brightfutureordarkreality?[J].Moleculartherapy,2020,28(11):2320-2339.[4].PuleMA,SavoldoB,MyersGD,etal.Virus-specificTcellsengineeredtocoexpresstumor-specificreceptors:persistenceandantitumoractivityinindividualswithneuroblastoma[J].Naturemedicine,2008,14(11):1264-1270.