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華法林百年史

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華法林百年史
在當今社會 ， 心腦血管疾病已成為威脅人類健康的重要殺手 ， 其中急性心肌梗死、腦卒中等疾病都與血栓的形成密切相關 ， 而預防病理條件下血栓形成的常用藥物便是華法林 。 華法林因其低廉的價格在全球被廣泛使用 ， 而這具有劃時代意義的藥物的起源 ， 卻要從上個世紀家畜患上的一種怪病說起 。
一、一場怪病
20世紀20年代 ， 一種怪病出現在加拿大和北美的牧場上——許多完全健康的家畜都死于不明原因的內出血 ， 最常用的閹割、去角都會讓牲畜發生大出血導致死亡 ， 而它們的生活環境、食物幾乎沒有變過 。 加拿大的獸醫弗蘭克·斯科菲爾德（FrankSchofield）和李·羅德里克（LeeRoderick）著手研究這種怪病 ， 他們發現當地的牲畜主要食用甜苜蓿干草 ， 而這種不明原因的內出血主要在天氣較潮濕、干草發霉的情況發生 。 牧民本應將發霉的干草直接丟棄 ， 但在20年代的經濟危機下 ， 牧民們無法承擔這樣的損失 ， 他們只能讓牲畜食用發霉的干草 。 最終他們發現 ， 讓牲畜不再食用發霉的甜苜蓿干草、對內出血的牲畜進行輸血治療會明顯改善這種疾病 。 斯科菲爾德在《美國獸醫學報》中對該病進行了詳細的介紹 ， 羅德里克提出這可能是一種血漿中凝血酶原缺陷引起的凝血障礙 。
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二、林克的發現
但由于經濟原因 ， 牧民們仍然不得不使用發霉的甜苜蓿干草 ， 這種“甜苜蓿病”仍然在當地流行 。 在損失大量牲畜的絕望之中 ， 一位名叫艾德·卡爾森（EdCarlson）的威斯康辛牧民載著一頭死亡的奶牛、一桶來自于死亡奶牛的血液、約45千克甜苜蓿干草,長途跋涉300千米到達一家農牧業實驗基地 。 在那里他遇見了一位生物化學家卡爾·林克（KarlLink） 。 聽了牧民無奈甚至絕望的敘述 ， 林克向他保證一定會研究出這種病的病因和有效治療方法 ， 而這一研究就是七年 。
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林克和他的團隊采取了一種新型體內凝血檢測技術 ， 終于在1941年終于發現了“甜苜蓿病”的生物化學機制——甜苜蓿中含有天然的香豆素 ， 雖然香豆素本身沒有抗凝血的功能 ， 但在真菌的作用下 ， 香豆素能氧化為雙香豆素 ， 雙香豆素能抑制維生素K功能 ， 引起凝血障礙 。
三、華法林與滅鼠藥
幾年以后 ， 當林克因肺結核而休假時 ， 他從報紙中了解到了美國鼠患嚴重、難以治理的問題 ， 就萌生了用香豆素衍生物作為滅鼠藥的想法 。 但雙香豆素需要較長的時間發揮作用 ， 需要30~50天才能使生物死亡 。 于是林克和他的團隊研究了150余種香豆素衍生物 ， 最終發現第42種衍生物——芐丙酮香豆素有比較良好的滅鼠效果 。
林克和他的團隊的工作是在威斯康辛大學校友基金會（WARF）的資助下進行的 ， 為了感謝基金會的幫助 ， 在1941年林克將雙香豆素的專利權交給了威斯康辛大學校友基金會 ， 并根據基金會的縮寫與香豆素的后綴將他發明的鼠藥命名為“華法林”（Warfarin） 。 華法林在1948年成功上市 ， 此后直至今日 ， 華法林始終是一種較為有效的滅鼠藥 ， 它能阻止老鼠的血液凝固 ， 并引發腦出血 ， 它也是后續其他強效滅鼠藥的原型藥物 。 在中國 ， 華法林還有一個更加通俗的名字——“滅鼠靈” 。
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四、華法林與近代醫學
許多醫生看到了華法林的抗凝作用在醫學上的應用前景 ， 但由于華法林是作為毒藥發明的 ， 醫生進行研究時仍有很多的疑慮 。 在1951年 ， 一位美國士兵試圖服用過量的華法林滅鼠藥自殺 ， 醫生用大量的維生素K以抵消華法林的抗凝作用 ， 最終這位士兵痊愈了 ， 關于華法林作為抗凝血劑的醫學研究也如雨后春筍般出現 。