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圖5.(a)LFs和SkMcs中癌細胞內的ROS強度;(b)LFs和SkMcs中細胞外過氧化氫的濃度
在動物體內 ， 通過心臟內注射的癌細胞出現在骨骼肌時均表現為單個DTC ， 卻沒有表現為微轉移（10-50個細胞）和大轉移（超過50個細胞的集群）（圖6） 。 有趣的是 ， 骨骼肌中的單個DTC被高度氧化 ， 且與肺部的單個DTC氧化程度相同 。 然而 ， 在肺臟的轉移灶進展為微轉移和大轉移的過程中 ， 氧化狀態逐步降低（圖6） 。

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圖6.DTCs在SkM和肺部的氧化狀態
那么 ， 維持氧化應激是否會抑制肺臟轉移？反之 ， 增強抗氧化能力是否能夠促進DTCs在骨骼肌的定植？
研究組向LFs加入一定劑量的過氧化氫 ， 發現實現DTCs轉移抑制的所需過氧化氫濃度比SkMc中所測的過氧化氫濃度大兩個數量級 。 他們接著利用DAAO（d-氨基酸氧化酶）在細胞中持續生成過氧化氫 ， 結果發現帶有DAAO的DTCs在LFs的生長被顯著抑制（圖7） 。 這提示ROS是關鍵的抑制轉移因素 ， 可使肺部的腫瘤轉移降低到和骨骼肌相似的水平 。

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圖7.帶有DAAO的DTCs在LFs中生長的代表圖像
隨后 ， 他們通過在DTCs的線粒體和細胞膜上分別異位表達過氧化氫酶（CAT） ， 來增強細胞的抗氧化能力 。 結果發現 ， DTCs線粒體抗氧化能力的增強能夠促進其在骨骼肌上的增殖 ， 在肺臟中卻無效應 。 他們也發現SkMc-DTCs的線粒體ROS負荷顯著高于LFs-DTCs的線粒體ROS負荷 。
最后 ， 他們從線粒體表達CAT的基因改造小鼠（MCAT）身上提取并構建了2種成肌細胞型小生境 ， 結果發現與對照組相比 ， DTCs在MCAT的生長顯著增強（圖8） 。 這些結果證明了線粒體ROS在調控DTCs生長的直接作用 。

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圖8.DTCs(EO771-Ctl)在對照組及MCAT上的生長情況
總而言之 ， DTCs可出現于骨骼肌內 ， 卻很少定植下來 。
代謝組學分析發現 ， GSH所參與的氧化還原反應對轉移性定植具有關鍵作用 ， 而骨骼肌中的DTCs在體外培養和體內都處于持續的氧化應激狀態 。 功能學實驗表明 ， 通過DTCs線粒體CAT表達可增強其抗氧化能力 ， 從而繞過氧化應激的抑制瓶頸 。 同時 ， 肺臟作為DTCs易轉移定植器官 ， 誘導過氧化氫的生成可阻止DTCs的進展 。
這個重要機制的發現 ， 將有助于多種癌癥的遠處轉移抑制相關研究 ， 如能將癌細胞局限于原發部位 ， 將極大地降低治療的難度和患者的后顧之憂 。
參考文獻：
1.Crist,S.B.,etal.,Uncheckedoxidativestressinskeletalmusclepreventsoutgrowthofdisseminatedtumourcells.NatCellBiol,2022.
2.Paget,S.,Thedistributionofsecondarygrowthsincancerofthebreast.1889.CancerMetastasisRev,1989.8(2):p.98-101.
3.Coller,H.A.,Cellbiology.Theessenceofquiescence.Science,2011.334(6059):p.1074-5.
4.Disibio,G.andS.W.French,Metastaticpatternsofcancers:resultsfromalargeautopsystudy.ArchPatholLabMed,2008.132(6):p.931-9.
5.Gupta,G.P.,etal.,Mediatorsofvascularremodellingco-optedforsequentialstepsinlungmetastasis.Nature,2007.446(7137):p.765-70.
6.Peinado,H.,etal.,Melanomaexosomeseducatebonemarrowprogenitorcellstowardapro-metastaticphenotypethroughMET.NatMed,2012.18(6):p.883-91.
7.Mailloux,R.J.,S.L.McBride,andM.E.Harper,UnearthingthesecretsofmitochondrialROSandglutathioneinbioenergetics.TrendsBiochemSci,2013.38(12):p.592-602.
【《自然》子刊：腫瘤為何攻克不下骨骼?。?/strong>】8.Powers,S.K.,etal.,Reactiveoxygenspecies:impactonskeletalmuscle.ComprPhysiol,2011.1(2):p.941-69.