1. 首頁 > 健康養生 > >

《自然》子刊：腫瘤為何攻克不下骨骼肌？

養生常識健康知識

腫瘤是讓每個人聞之色變的疾病 ， 因為惡性腫瘤不僅會破壞原發組織和器官 ， 更可怕的是播散型腫瘤細胞（DTCs）能夠繼發移動并種植于遠處組織 ， 產生更廣泛的破壞 。
然而 ， DTCs在肺臟、肝臟、腸道、大腦等部位的轉移常見 ， 卻很少見DTCs的骨骼肌（SkM）轉移 ， 莫非骨骼肌具有抗腫瘤轉移能力？
近日 ， 由美國西雅圖FredHutchinson癌癥研究中心CyrusM.Ghajar教授領銜的研究團隊 ， 在NatureCellBiology發表重磅研究成果[1] 。 他們發現小鼠與人類的DTCs事實上能夠播散至骨骼肌 ， 卻無法定居并增殖 ， 其根本原因是骨骼肌對DTCs施加了持續的氧化應激 ， 從而抑制其增殖能力 。 DTCs這一弱點機制的首次發現 ， 將有助于在多種易受癌細胞侵襲的組織或器官中預防癌細胞的轉移與增殖 。
《自然》子刊：腫瘤為何攻克不下骨骼肌？
文章圖片
論文首頁截圖
腫瘤細胞為了轉移成功 ， 必須首先播散到遠處組織并存活下來 。 過去的研究認為 ， 腫瘤“種子”可以在動物的某些而非全部組織“土壤”中茁壯生長 ， 即DTCs具有器官轉移傾向性[2] 。 若無法適應播散部位的組織微環境 ， DTCs將退出細胞周期并死亡[3] 。
骨骼肌具有強大的腫瘤轉移抑制能力 。
一篇Meta分析發現 ， 在3827名患有不同原發性癌癥的病人尸檢樣本中 ， 只有16名患者（0.4%）出現了癌細胞骨骼肌轉移[4] 。 然而 ， 過去的研究主要聚焦于DTCs對常見轉移器官（如肺臟）的適應機制[5,6] ， 卻忽略了DTCs很少轉移到骨骼肌的原因 。 于是 ， 研究人員開始了如下探索 。
首先 ， CyrusM.Ghajar教授團隊從患有轉移性乳腺癌（MBC）的病人身上獲取了骨骼肌樣本 ， 發現其中有MBC細胞（圖1） 。 同時 ， 他們將MBC細胞原位接種至免疫細胞缺陷型小鼠乳腺脂肪墊中 ， 構建自發性腫瘤轉移模型 。 在切除原始接種的腫瘤后 ， 他們在肺臟、骨骼肌均檢測到了MBC細胞信號（圖2） 。 這表明DTCs播散至骨骼肌并不是一個罕見現象 ， 關鍵在于DTCs是否能生存下來 。
《自然》子刊：腫瘤為何攻克不下骨骼??？
文章圖片
圖1.（a）乳腺腫瘤及（b ， c）被乳腺癌細胞播散的骨骼肌的多重免疫組化圖像
《自然》子刊：腫瘤為何攻克不下骨骼??？
文章圖片
圖2.種植MBC細胞后小鼠的肺臟和骨骼?。⊿kM）的代表性圖片
為了排除過多的體內混雜因素影響 ， 研究組在體外構建了模擬肺臟基質的肺臟成纖維細胞類器官型小生境（LFs）及模擬骨骼肌基質的肌管細胞類器官型小生境（SkMc） ， 結果發現SkMc能夠抑制多種MBC細胞系共培養后的生長 ， 他們還進行了SkMc-LFs混合實驗 ， 發現MBC細胞的生長與SkMc的比例呈負相關（圖3） 。 這提示肌管抑制了乳腺癌細胞在肺臟及骨骼肌共培養系統中的生長 。
《自然》子刊：腫瘤為何攻克不下骨骼??？
文章圖片
圖3.LFs-SkMc混合、單LFs或單SkMc共培養時 ， MBC細胞生長情況
接著 ， 研究組取得了能夠有效轉移至骨骼肌的罕見4T1細胞系亞型 ， 并將其注射至Balb/c小鼠心內 ， 從而對肺臟和骨骼肌的轉移病灶行代謝組學分析 ， 發現最為富集的KEGG通路為嘌呤代謝及谷胱甘肽（GSH）代謝（圖4） 。 其中 ， GSH代謝與活性氧（ROS）密切相關[7] 。 維持細胞氧化還原的平衡需要ROS的產生與抗氧化系統還原能力的動態平衡 ， 以防治氧化應激、增殖停滯甚至細胞死亡[8] 。
《自然》子刊：腫瘤為何攻克不下骨骼??？
文章圖片
圖4.KEGG代謝物富集分析結果
下一步 ， 研究組檢測了SkMc中的腫瘤細胞總ROS水平和細胞外過氧化氫濃度（壽命最長的ROS） ， 發現2個指標均顯著高于其在LFs中的水平（圖5） 。 該結果提示 ， ROS在SkMc中積累 ， 破壞了DTCs的氧化還原平衡 ， 這可能與其對DTCs的生長抑制相關 。